宝典罕见疾病病因与治疗方法肝豆状核变性课件.ppt

第四节 肝豆状核变性 （hepatolenticular degeneration，HLD）;一、概述 （一）概念 遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和 以基底节为主的脑部变性疾病。临 床表现为进行性加重的锥体外系症 状、肝硬化、精神症状、肾功能损 害及角膜色素环 （Kayser- Fleischer ring，K-F环）;（二）特点 肝豆状核变性由Wilson（1912） 首先报道， 亦称Wilson病（WD） 患病率0.5～3/10万，欧美罕见， 我国病例较国外多见。;二、病因及发病机制 铜作为辅基参与多种生物酶的合成。 铜从肠道吸收入血， 与白蛋白疏松 结合后进入肝细胞。在肝细胞中， 铜与α-2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋 白（ceruloplasmin CP），CP具有氧 化酶的活性，呈深蓝色。;循环中的铜90%～95%结合 在CP上，血浆中约有70%CP， 其余存在血管外。剩余的铜通 过胆汁、尿液和汗液排出 体外。 ; 本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍 疾病，罕见连续两代发病。铜不能与 铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、 脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家 族史达25%～50%， WD基因已被定 位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋 白与铜结合存在障碍，是本病最基本 的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内 异常蛋白存在、溶酶体缺陷可能起一 定作用。;三、病理 主要损害肝、脑、肾、角膜。 肝脏外表及切面呈大小不等的结 节或假小叶，甚者如坏死后性肝硬 化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜 颗粒，线粒体变致密、粗面内质 网断裂。;脑部壳核受累最明显， 其次苍白球及尾状核，大脑皮 质，神经元减少或消失，胶质 细胞增生；有棕黄色的细小铜 颗粒沉积，在角膜边缘后弹力 层及内皮细胞浆内。 ;四、临床表现 （一）发病特征 1、年龄：多于青少年期起病，少数 为成年期，发病年龄4～50岁。以肝 脏症状起病者平均年龄约11岁，以 神经症状起病者平均年龄约19岁； 未经治疗会出现肝脏和神经损害症 状。;2、病程：多数起病缓慢， 少数因外伤、感染或其他而呈 急性发病。 3、首发症状：少数为急性溶血 性贫血、鼻出血、皮下出血、 关节病变、肾损害及精神 障碍。;（二）临床症状 1、神经系统症状 （1）锥体外系病征：肢体舞蹈样及 手足徐动样动作，表情怪异，静止 性或姿势性震颤，肌强直，运动迟 缓，构音障碍，吞咽因难，屈曲姿 势及慌张步态等。20岁之前起病常 以肌张力障碍、帕金森综合征为主 ，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样 或投掷样动作。;（2）皮质功能损害：进行性智力减 退、思维迟钝、注意力散漫，情感、 行为、性格异常，常无故哭笑、不安 、易激动、对周围环境缺乏兴趣等， 晚期幻觉等。 （3）小脑损害：共济失调和语言障 碍。 （4）锥体系损害：腱反射亢进、病 理征和假性延髓麻痹等。;（5）下丘脑损害： 产生肥胖、持续高热及高血压。 （6）癫痫发作： 少数患者可有。 症状缓慢发展，阶段性缓解或 加重，年轻患者可有进展迅速。;2、眼部损害 最重要体征是K-F环（95%～8%）。 双眼多见，个别见于单眼。此环由 铜沉积角膜后弹力层所致，位于角 膜与巩膜交界处，在角膜的内表面 上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm， 光线斜照角膜时看得最清楚，早期 须用裂隙灯检查方可发现。少数暗 适应下降、晶体浑浊白内障及瞳孔 对光反应迟钝等。;3、肝脏症状 约80%发生肝脏症状。 （1）非特异性慢性肝病：倦怠、无 力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大 或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疽 、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂 出血及肝昏迷等。 （2）慢性活动性肝炎： 占10%～30%。;（3）无症状性肝、脾肿大： 少数，或转氨酶持续升高。 （4）内分泌紊乱： 肝脏损害使体内激素代谢异常， 导致男性乳房发育，青春期延迟、 月经不调或闭经等。;（5）急性肝衰竭和急性溶血性贫血： 极少数以此起病，多于短期内死亡。 因肝细胞内的铜向溶酶体转移过快， 肝细胞大量坏死，铜从坏死肝细胞 中大量释放入血，造成溶血性贫血。;4、其他 （1）皮肤色素沉着：面部及双小腿 伸侧明显。 （2）尿异常：铜离子沉积在近端肾 小管和肾小球，造成肾小管重吸收 障碍，出现肾性糖尿、磷酸盐尿、 尿酸尿、多种氨基酸尿、高钙尿、 蛋白尿等。; （3）肾小管性酸中毒： 少数患者发生。 （4）骨异常： 骨质疏松、骨和软骨变性等。 ;五、辅助检查 （一）血清CP及铜氧化酶活性测定 血清CP降低是诊断本病重要依据之 一，CP＜0.2g/L（正常值为0.26～ 0.36g/L），CP氧化酶活力 ＜0.2光 密度（正常值0.2～0.532光密度）， 24小时尿铜排泄增加，200g/24小