外源化学物对生殖发育损害作用的特点课件.pptVIP

* * 三代两窝 2. 雌性生殖毒性评价 F０ （断奶或出生8 周） F３b F３a F１b F２b F２a F１a 给予受试物 8 到12 周 第一次交配 第二次交配 观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况 21天断乳后给予受试物8到12周 观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况 21天断乳后给予受试物8 到12 周 * 两代一窝(和一代一窝)生殖试验 F２断奶，检查发育情况 F２出生，每窝留８只幼仔 F１交配 断奶，给予受试物 F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半） 第１６-１９周　雌雄交配 出生第８周给予受试物（F０） * 受孕率: 反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 受孕率＝妊娠雌性动物数／交配雌性动物数×100％ 正常分娩率: 反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼子出生存活率＝正常分娩雌性动物数／妊娠动物数×100％ 幼仔出生存活率: 反映雌性动物分娩过程是否正常 幼子出生存活率＝出生后4天存活幼子数／分娩时出生幼子数×100％ 幼仔哺育成活率: 反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 幼子哺乳成活率＝21天断乳幼子存活数／出生后4天幼子存活数×100％ 观察指标： 生殖是对亲代动物而言，从配子生成、受精到胎体分娩是一生殖过程。 发育主要是对子代而言，从受精卵到性成熟的青春期甚至一直到衰老都属于发育过程。发育毒性也称为胚胎毒性。 * Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） * 基本概念 1.发育毒性(developmental toxicity) 指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用，也称为胚胎毒性。具体表现可分为: 生长迟缓: 即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。 畸形: 由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。 功能不全: 即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。 胚胎死亡: 某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。 * 2. 畸形、畸胎和致畸物 畸形:器官形态的异常。 致畸物或致畸原:凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 畸胎:具有畸形的胚胎或胎仔。 致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。 3. 胚胎毒性作用 外源化学物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用，对母体无显著的毒效应。 * 4. 母体毒性作用 母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。 母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。 * 5. 畸形与变异 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，即为变异。 * 致畸作用的毒理学特点 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 剂量与效应关系较为复杂 剂量效应关系复杂的表现及原因：在一定范围内，畸胎率与剂量成正比，当高到一定水平引起胚胎死亡而掩盖了致畸作用，畸胎率反而会下降。 致畸作用的剂量效应曲线较为陡峭，斜率很大。 致畸带：从无作用剂量到胚胎死亡剂量的范围 * 种属差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的类型也不一致。 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差异，在致畸作用中也极明显。 致畸作用的毒理学特点 * 致畸作用机理 Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，包括 突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功 能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、 渗透压不平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研究有 很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影 响，但是，是否产生畸形依赖于在致病过程中的每个步骤 在损伤和修复之间的平衡。 Wilson发育毒理学基本原理 （一）对致畸的易感性取决于孕体的基因型及其与有害环境因子相互作用的方式。 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的发育时期的不同而变化。 （三）致畸物以特异的方式（作用机制）作用于发育的细胞和组织，启动一系列的异常发育事件（细胞病理机制）。 （四）有害影响能否接近发育中的组织取决于有害影响本身的性质。 （五）异常发育