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来曲唑促排卵功效研究 　　[摘要] 来曲唑（LE）在治疗不孕症的临床应用具有较大潜力，能抑制芳香化酶活性，抑制雌激素合成，促排卵，且能减少卵巢过度刺激综合征和多胎发生的危险，对子宫内膜及宫颈黏液无不利影响，有剂量小、时间短、不良反应少、耐受性好等优点。LE可能成为新一代一线促排卵药物。 　　[关键词] 来曲唑；促排卵；雌激素 　　[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（c）-0036-03 　　近年来，不孕症的发病率不断上升，辅助生殖技术被广泛应用，诱导排卵得到了更多的研究和重视。枸橼酸氯米芬（Clomiphene Citrate，CC）是目前世界卫生组织（WHO）推荐的一线促排卵药物[1]。CC可能通过对宫颈黏液及子宫内膜的作用而降低妊娠率，增加流产率。来曲唑（Letrozle，LE）是一种口服的、具有高度特异性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂，主要用于乳腺癌等的治疗。促排卵是辅助生殖技术中的重要方法，根据对其特殊作用机制的研究表明，LE在促排卵辅助生育中发挥了重要作用[2]。CC的使用有宫颈黏液质量变差、子宫内膜薄、卵泡未破裂黄素化等缺点，而使用LE有促排卵不良反应小、促排卵效果好等优点，现将来曲唑促排卵的功效综述如下： 　　1 LE用于促排卵的机制 　　目前，LE越来越多地用于辅助生育研究中，并取得了瞩目的效果。但LE用于促排卵的具体机制目前尚未清楚，可通过中枢和外周机制来进行： 　　1.1 中枢作用 　　芳香化酶是属于细胞色素P450的一种复合酶，可氧化脱去C19类固醇（雄烯二酮和睾酮）的19-甲基，使A环芳构化，从而转变成雌酮和雌二醇。因此，芳香化酶是体内合成雌激素的重要酶。芳香酶抑制剂（aromatase inhibition，AI）就是通过抑制芳香酶的活性来阻断雌激素合成的[3]。研究显示，LE为人工合成的苄三唑类衍生物，是新一代芳香酶强抑制剂。LE通过抑制芳香酶的活性来阻断雌激素的合成，使雌激素水平下降。在中枢，来曲唑能有效抑制雄激素转化成雌激素，消除了在卵巢中和脑局部产生的雌激素对下丘脑和（或）垂体、性腺产生的负反馈作用，导致卵巢局部雄激素浓度提高，促使内源性促性腺激素增多，刺激卵泡发育。 　　1.2 外周作用 　　LE通过抑制芳香化酶活性，在卵巢内部阻止雄激素转化为雌激素，导致雄激素在卵泡中积聚，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子1（IGF-1）及其他自分泌和旁分泌因子，使其表达增多，在外周水平提高卵巢对激素的反应性，并协同卵泡刺激素（FSH）促进卵泡生长，从而增加子宫内膜厚度。Weil等[4]报道，认为雄激素可促进卵泡的发育和雌激素的合成，而雄激素可增加灵长类卵泡上FSH受体的表达，在哺乳动物体内睾酮还可加强卵泡内FSH受体的表达，扩大其效应，并与IGF-1产生协同作用，从而起到促进卵泡生长和促排卵的作用[2]。LE不拮抗雌激素，雌激素随着卵泡的生长不断增多，这有利于生殖系统各组织增加间质血流，增厚子宫内膜，为胚胎种植发育创造良好条件。 　　2 LE促排卵功效的特点 　　2.1 半衰期短 　　在排卵早起，LE的半衰期很短，仅45 h，口服后很快在胃肠道完全吸收，1 h达最高血药浓度，并很快到达身体各个器官和组织间[5]。LE与血清蛋白只有60%的结合率，生物利用度达99%，其清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物，几乎所有代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。目前研究表明，LE不影响甲状腺功能、糖皮质激素、盐皮质激素，对全身靶器官及各系统无潜在毒性，无诱变性及致癌作用，且毒副反应较小，耐受性良好，药理作用强。CC的半衰期长，在卵泡发育中占据雌激素受体，由于CC能影响外周雌激素靶器官处于低雌激素水平状态，导致宫颈口松弛及黏液减少，从而抑制内膜增生。LE半衰期短，且能从体内快速代谢，作用时间短，也没有抗雌激素作用，因此LE的药代动力学决定了它不同于CC。 　　2.2 LE对子宫内膜及宫颈黏液无不利影响 　　LE可以抑制机体雌激素的产生，对宫颈黏液及子宫内膜产生无不良的影响，这有利于精子的穿过。由于其半衰期较短，LE由于在体内迅速被清除而无抗雌激素作用，导致雌激素分泌迅速恢复，使宫颈黏液性状良好。在卵泡发育晚期，发育正常的子宫内膜有利于精子穿行，为胚胎种植创造良好的条件。CC促排卵患者中，有15%～50%可出现子宫内膜薄[6]，而使用LE的子宫内膜表面则出现了更为丰富的吞饮泡[7]。有研究表明，CC被用于促排卵治疗后，患者子宫内膜厚度增至6 mm，而使用LE后，患者子宫内膜厚度增加至10 mm，间质血流增加[8]。有研究表明，来曲唑能联合促性激素并促进子宫内膜发育，对子宫内膜发育的积极作用，弥补了氯米芬对子宫内膜的负面影