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轴突导向因子与疼痛之间关系研究进展 　　[摘要] 在神经系统发育的过程中，神经元的轴突只有到达其目标位置才能形成具有正常生理功能的神经网络。目前已经发现至少4类起重要作用的轴突导向因子家族：Semaphorins、Slits、Netrins以及Ephrins。这些分子与相应的受体结合并启动下游的信号转导途径，通过调控生长锥的细胞骨架动力学使轴突能按照特定的路径前进并达到靶向目标。近年来，越来越多的研究表明轴突导向因子与成年后的疼痛关系密切，本文就近年来轴突导向因子参与疼痛发生的机制研究进行综述。 　　[关键词] 轴突导向因子；疼痛；神经病理性痛 　　[中图分类号] Q71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）07（c）-0034-05 　　轴突导向因子主要在神经系统发育过程中起化学趋化及导向作用，同时还作用于免疫系统、心血管系统，并与肿瘤的形成、新血管的生长密切相关。目前已经发现了4个轴突导向因子家族：Semaphorins，Slits，Netrins和Ephrins。近些年，越来越多的研究表明，部分轴突导向因子与成年后的疼痛密切相关，主要包括神经病理性痛、癌性痛、炎性痛。本文将对轴突导向因子参与疼痛发生的机制进行综述，希望有助于对各类型疼痛进行更合理的治疗。 　　1 Semaphorins 　　1.1 Semaphorins的结构及作用 　　Semaphorins是一类重要的轴突导向因子，在神经系统的发育过程中对神经元及胶质细胞发挥重要导向作用。1992年，Kolodkin等发现了第一个Semaphorin家族成员——Sema21a（原称为Semaphorin1，简称为Sema-1）。Semaphorin （简称Sema） 家族包含至少20个成员，其在N端都有一个相似的Sema结构域。按照种系发生和结构特征可将Semas分为8类，其中5类在脊椎动物里有表达：Sema3A～ Sema3F，Sema4A～ Sema4G，Sema5A～ Sema5B，Sema6A～ Sema6C，Sema7A，受体主要为neuropilins和plexins[1]。随着研究不断深入，发现这类因子不仅可以影响轴突的生长，还在调节细胞黏附、增殖、迁移及形态变化、肿瘤生长转移、参与机体免疫反应及新生血管形成的过程中都具有重要的作用[2-4]。近年来，越来越多的研究表明Semas与疼痛的发生密切相关。 　　1.2 Semaphorins与疼痛 　　2009年Cheung等[5]对1043名志愿者进行核磁共振成像观察，发现大??40%的慢性非特异性腰背痛由椎间盘的退行性病变引起。正常成年人的椎间盘（interbertibral disc，IVD）几乎没有神经分布及血管生长，只有纤维外环的细胞有少量神经分布和血管长入[6]。健康成年人的椎间盘内有大量Semaphorin3A （Sema3A）表达，实验发现，伴随Sema3A表达的降低，有新生血管及神经纤维长入椎间盘，说明Sema3A的低表达降低了对神经和血管生长的抑制作用，引起感觉神经及血管的长入。纤维外环细胞中，Sema3A的高表达，可能是阻止神经长入的机制之一[7]。 　　脊髓损伤之后有大量的感觉神经纤维向脊髓中再生，这是可以通过实验测得的，但是没有证据显示这种再生是靶向再生。在脊髓损伤后，神经纤维的非靶向再生可能导致异位神经纤维再生，这种异位神经再生可以导致神经功能障碍，例如慢性疼痛。Tang等[8]发现，大鼠行神经根切断术后，神经生长因子（neuron growth factor，NGF）在脊髓中的超表达介导了降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide positive，CGRP）阳性的感觉神经纤维在背角及腹角长芽、再生，而这种异位再生导致了慢性疼痛。在脊髓背角和腹角接种腺病毒，诱导Sema3A表达，限制了神经纤维向脊髓Ⅰ层、Ⅱ层长芽，引导神经纤维的靶向再生；当NGF和Sema3A联合应用时，受损的脊髓恢复了正常构型并且没有发生疼痛。Sema3A是一种重要的化学排斥物，可以介导生长锥的塌陷。而Wanigasekara等[9]发现，用NGF、神经胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line–derived neurotrophic factor，GDNF）或neurturin（NTN）预处理的成熟神经元中没有出现Sema3A导致的生长锥坍塌这一变化。还有研究表明，Sema3A可以抑制较低浓度的NGF诱导的伤害性传入纤维长芽，但不能抑制高浓度NGF的诱导作用[10]。笔者认为，NGF作为神经营养因子，在神经损伤后引起神经纤维的大量再生，但是这种再生是非靶向的，甚至是异位的；而Sema3A作为神经生长的排斥性