药物性肝损害_机制诊断和防治第二军医大学长征医院 推荐课件.ppt

药物性肝损害 ——机制、诊断和防治 第二军医大学长征医院 上海 缪晓辉 2007.7;?一片思诺斯导致ALT升高超过1000U ?干扰素诱发重度慢性肝炎 ?一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 ?“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考;定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。;1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。;内 容 一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 七、甘草酸制剂的护肝作用;一、药物性肝损害的流行病学;?据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 ?药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% ?全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%;?每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 ?发病率是每年上报DILI的16倍 ?但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. ;几种药物引起肝病的发生率;药源性肝损;其它肝炎90％;50% 死亡;因素;因素;二、肝脏如何处理化学物质;肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？;I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸;;;;;;三、药物性肝损害的发生机制 ;直接毒性作用 ;释出酶类;?可预测性 ?剂量依赖性 ?首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 ?暴露人群中肝损伤发病率高 ?在实验动物模型上可复制 ?代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷;“间接”毒性作用 ;“增毒”CYP450;“减毒”CYP450;“间接”毒性作用 ;免疫“毒性”作用（1） ;免疫“毒性”作用（2） ;免疫“毒性”作用（3） ;四、药物性肝损害的诊断 ;;病史： ?用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 ?过去史，尤其是药物过敏史 ?其他变态反应性疾病史（过敏体质者）;临床表现： ?肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 ?可有发热 ?可有皮疹：典型和非典型的药物疹 ?重型肝炎的表现 ?其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应;辅助检查： ?肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 ?外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 ?血清中非特异性抗体阳性 ?肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 ?关于药物激发试验 ;;;1687起药物性肝病起因药分类;雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆 ;;几个需要重视的临床问题 ;五、药物性肝损害的预防 ;药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？ 如何预防？ 预防策略：