糖尿病周围神经病变与氧化应激ppt课件.ppt

* 亚宝力舒?硫辛酸通过清除氧自由基、螯合金属离子减少自由基的生成、再生其它抗氧化剂的强效抗氧化特性，从而抑制、减轻氧化应激所造成的糖尿病靶器官的损伤。在神经系统通过以下作用机制：增加局部神经组织的血供；改善神经传导速度；恢复神经能量通路。硫辛酸最终改善局部神经微环境的代谢紊乱，恢复、改善受损的神经功能，达到糖尿病神经病变的病因治疗的目标。 关于4项随机双盲对照试验，共1258名患者的荟萃分析显示α-硫辛酸有效治疗DPN：明显改善TSS评分和NIS评分，并且TSS评分在用药期间可以持续改善；用药期间不良事件的发生率与安慰剂组没有差异。 * 病因及发病机制目前尚未完全明了 目前认为主要是以下因素共同作用的结果1,2 慢性高血糖状态 氧化应激 血管性缺血缺氧 代谢紊乱 其他（神经营养因子缺乏、免疫因素、环境因素、遗传因素等） DPN病因及发病机制 1.刘磊等. 南通医学院学报 2004; 24(1):115-117；2.薛莹等. 医学综述 2007; 13(10): 761-763 PS. 很多糖尿病病人在有代谢性周围神经病变的基础上合并有营养缺乏性周围神经病变，这种病人往往伴有VB12缺乏或抵抗 * 激活高血糖所致细胞损伤的四条通路 DPN统一发病机制—氧化应激 己糖胺通路活性↑ AGE 形成↑ 多元醇通路活性↑ 视网膜病变 肾脏病变 血管病变 白内障 神经病变 高血糖 糖尿病晚期并发症 氧化应激放大 PKC 激活 氧化应激 Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. 高血糖通过氧化应激激活4条代谢旁路引起糖尿病并发症 * Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:1615-1625 Michael Brownlee 糖尿病并发症的统一发病机制 DPN 血糖↑ 多元醇通路↑ AGE途径↑ PKC途径↑ 己糖胺通路↑ 神经元损害↑ 氧 化 应 激 氧化应激是糖尿病并发症的统一发病机制： —— 获得2004年Banting奖 硝基酪氨酸 (?mol/L) r=0.38 p0.02 血糖 (mmol/l) 2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加 Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8. * 讲 课 提 纲 一、概况 二、临床表现与诊断 三、发病机制 四、治疗进展 DPN的综合治疗 * DPN病因学治疗 血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗糖尿病周围神经病变的最重要措施 研究表明：生活方式干预（饮食与运动）可有效减轻IGT-PN的疼痛症状，并与2h-OGTT水平与近端肌IENF密度相关。 神经修复：DPN的神经损伤通常有轴突变性伴有节段性脱髓鞘，其修复往往是一个漫长的过程，如修复轴突变性最长需要18个月 主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复，如甲钴胺 抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能，如α-硫辛酸(ALA) Smith AG, et al. Diabetes Care 2006;29:1294 Ayaz M, et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2008;30:367 * 神经修复和抗氧化应激是的两大治疗方向； 甲钴胺是有效的神经修复剂，为糖尿病周围神经病变的基础治疗； α-硫辛酸循证学依据充分，治疗糖尿病周围神经病变有效、安全。 对因治疗在糖尿病周围神经病变的治疗地位 大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用 人体内的a-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶 硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢 硫辛酸 （Alpha Lipoic Acid） * 硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种ROS 氧化剂 硫辛酸（ALA） 二氢硫辛酸（DHLA） 过氧化氢 ? ? 单线态氧 ? - 羟自由基 ? ? 一氧化氮自由基 ? ? 超氧化物自由基 - ? 次氯酸 ? ? 过氧亚硝酸 ? ? 氢过氧自由基 - ? * 通过再生循环功能－延长普通抗氧化剂的寿命 Vit.C Vit.E 谷胱甘肽 及其他辅酶 硫辛酸：独特的氧化还原剂 * 维生素E 维生素E自由基 辅酶Q自由基 辅酶Q VC自由基 VC GSSH GSH 二氢硫辛酸 硫辛酸 ROO ● ROOH NAD(P) + NAD(P)H 硫