细胞自噬与代谢ppt课件.pptVIP

* * 邓 勇 2012-08-17 * 目 录 自噬的概念 1 自噬的机制与调控 2 3 自噬的代谢与疾病 * 自噬（autophagy） 细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：又称为Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因(autophagy related gene，Atg)的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。 Part 1 Part 1 自噬的概念 比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体（autophagosome）构造，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。因而Christian de Duve被公以为自噬研讨的鼻祖。Christian de Duve 也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖 /bbs/thread * 蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。 内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。 细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。 Part 1 Part 1 自噬的概念 1.1 细胞内成分的主要降解途径 * 大自噬（一般） 1 由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物； Part 1 Part 1 自噬的概念 1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同 小自噬 2 溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解； 胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。 ? 3 分子伴侣介导的自噬（CMA）： * Part 1 Part 1 自噬的概念 1.2 自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同 * 通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。 Part 1 Part 1 自噬的概念 1.2 自噬的分类——大自噬的非特异性与特异性 * 应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。 防御功能 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。 维持细胞稳态 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。 延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。 控制细胞死亡及癌症 当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。 Part 1 Part 1 自噬的概念 1.3 细胞自噬的生物学意义 * Part 1 Part 1 自噬的概念 1.4 自噬过程 自噬的诱导 自噬体的形成 自噬体的运输、融合 自噬体的裂解 * 1.2 自噬过程 Part 1 Part 1 自噬的概念 * 研究发现已有35种Atg（autophagy-related genes） 基因及其编码的蛋白参与自噬体的形成 Part 1 Part 2 自噬的分子机制与调控 2.1 自噬的分子机制 Atg基因 作用 Atg1,Atg13,Atg17 丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，TOR激酶等上游信号的调控 Atg6,Atg14,Vps15,Vps34 脂质激酶，介导囊泡成核 Atg2,Atg9,Atg18 促进成熟自噬体与Atg蛋白分离后的循环利用 Atg8,Atg12 构成两种泛素样系统促进囊泡迁移 Atg22 发挥空泡透酶的作用使自噬降解产生的氨基酸从降解腔隙中释放 * Part 1 Part 2 自噬的分子机制与调控 2.1 自噬的分子机制 mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1 Atg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。 Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜结合，促进伸展 Atg5:决定膜伸展方向 LC3-Ⅱ：自噬体标志分子，判断诱导或抑制 Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜。 PE:磷脂酰乙醇胺 * P