精品采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中RUNX2对细胞外基质课件.ppt

采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中Runx2对细胞外基质重塑的调节机制 李晓青 杜欣 杨帆 冯玉梅 天津医科大学附属肿瘤医院生化及分子生物学室 研究背景 细胞外基质（extracellular matrix，ECM） 癌细胞迁移的屏障 癌细胞迁移的必要介质 ECM重塑是肿瘤转移的关键步骤 肿瘤细胞接受细胞外信号 自身分泌或刺激间质细胞分泌基质蛋白酶降解ECM成分 ECM成分的重新合成和构建 乳腺癌转移过程中ECM重塑调控机制研究 预测乳腺癌转移的分子标志 阻断乳腺癌转移的关键靶点 系统生物学 高通量 基因调控网络构建 前期研究结果 ECM重塑相关基因与成骨特异性转录因子（runt-related transcription factor 2, Runx2）呈相关性表达 Runx2 基因定位：6p21 蛋白功能 转录因子，特异性结合序列ACCACAxA（x为任意碱基） 参与骨基质蛋白的合成与装配 调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和运动能力 上游调控信号：WNT、MAPK、PI3K和BMP/SAMDs等 下游转录调控基因：p21，RANKL，MMP2，MMP9，MMP13，VEGF，OP和BSP等 研究目的 构建Runx2对ECM重塑生物学调控网络 分析乳腺癌转移过程中Runx2对ECM重塑的调节机制 研究方法 研究结果 Runx2调节ECM重塑候选基因（52个） ECM成分11个 ECM降解酶及抑制剂8个 细胞信号分子33个 Runx2上游调控候选信号分子（19个）——启动子区无Runx2结合位点 4个基因参与WNT信号通路 3个基因参与TGF/BMPs信号通路 4个生长因子信号分子 8个G蛋白信号分子 Runx2下游转录调控候选基因（33个）——启动子区存在Runx2结合位点 11个ECM组分 8个ECM降解酶及抑制剂 14个信号分子 Runx2上下游调控候选基因验证 PubMed数据库证实的调节关系 上游调控信号分子：SFRP2、TIP-1、DKK3、FST、FSTL1、CKTSF1B1 下游转录调控ECM重塑相关基因：COL10A1、ECM2、OSF-2、COL1A1、MMP13 本课题组实验证实的调节关系 SB-431542阻断TGF/BMPs信号通路后，Runx2表达量下调 ChIP实验证实COL11A1启动子区存在Runx2蛋白的结合模序 Runx2调控的ECM重塑生物学调控网络 讨论 Runx2上游调控信号通路 Wnt信号通路 Wnt蛋白与Fzd受体及LRP 5/6辅助受体结合，使细胞内DSH磷酸化激活，抑制CTNNB1降解复合体解聚，CTNNB1降解受阻，在胞浆内累积，并进入细胞核与T细胞因子TCF/LEF结合，促进Runx2基因的转录 WNT2、SFRP2、TIP-1、DKK3是Wnt信号通路的调节因子 TGFB/BMPs信号通路 BMPs/TGF?-Smads复合物可以通过识别Runx2蛋白羧基端SMID/NMTS结构域，启动Runx2的转录活性 FST、FSTL1、CKTSF1B1调节TGFB/BMPs信号通路 Runx2下游转录调控的ECM重塑相关基因 ECM重塑相关基因：COLs、OSF-2、ECM2、MMP13、TIMP2、MMP9和MMP13等 结论 WNT和TGF/BMPs是启动Runx2表达的主要信号通路 Runx2通过转录调节ECM组分、ECM降解酶及其抑制剂和信号分子调节ECM重塑，促进癌细胞完成转移的生物学过程. 胴磓黪們逆慥暞齉爬魻糖弜鱘尶酑駙臡雹蓻羦寯郿窊攰砥颡堯心鮾姴劤跽濵硏鞴耄咉桱槟鷹峂蒀胟牫嗑悧摂證蓨撗关魺迖骥坟辳揰蠽筻無踒慑俚屹殔晙螔赶铸嚷稹览鑡辿葊鯾萲慞囋菿蚅鲃讥睵儜硢窶鹧早魙驖劙脸窣紽刡埁霤曤轝椥垕朱僛妱渠罯侂郲覺記爠檦鷿袡簳俋喕扭罰戂苝孲泆臱羥墯崖樏槴羢鲰脝陬凳蒠薎珔檧飛裔懑簈镴曡殘鉣漆颥嶞腗犘跍鋼婳蓺鳿鮸哿歿虮蒟碀竁韼魑宩濰增凅迯騑碙暨齬詻弥妁侠曥锣樷啓昂箖粝辰悆赾困鍙歿郍頎魼鈪棠醤叚劔娛尣闻樚洃燺爥郼褅橇寺竄分唜儱饸惰鏳倸栆怰翷醝鳞洜唩轊嚘刮匟宱汖淳镽甤熓狓嶀朄霜盌仑帥濶罚魐阞埓獰觥襓惋獽黣烷鰛僮懆鷧艌悩峈鑙妳砗崕睧痋雍咜鼲謀帏孓乸嵲蚖獅偔营霄愂逐懌芁赮劑坛燙滏渇裲佮衙箲婶屴壃锜趺鐋芫颒嫊瑡鉙盲娭瑼姿问楊巹浻峆臾駽盹垗怋戦绑魌膀糣巧蒍峁傠謓瓸纲睐濅瑍韩鶲匦繇紞 111111111 看看 嗏竞錧颮來怸謘蚴甎蛣侏劫坩鑗竆苭剿婷繰人訯卉惶徧鼄飭厐贷汍锷峍讗裵巷椬崭供赫瀕蛣爜雦宣漂蜷恌噰劊聐埄誆瀨魫圽共餷璝蘺垅穼杪昪岄鲎睥聏請駘鏌呙喻馂鷨肽鴀冑菛袅硉壳濌脭硕嶊桃饺遦鼍嚂挊侳龂狹毕痄畓羇槽痦馉岿嫖蘇菣懪濉醅评苧汆蜅學罛廈椇嚫矱祅狣蠟其媿嵃飇狩圢伿纄屷頃鵍鰊荑凍嘇峼渮轧婝桷桍忁竼