蒽环类药物的心脏毒性课件.pptVIP

蒽环类药物的心脏毒性 蒽环类药物的心脏毒性 蒽环类药物，如阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，是近20余年来被广泛应用的抗肿瘤药物。对于在年轻人群中发病率高、而且有望治愈的肿瘤，如急性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌等疾病，这些药物常常具有不可替代的作用。为改善疗效，化疗方案中蒽环类药物的剂量常常较大。但是，随着疗效提高、药物诱发的心脏毒性的发生率也会增加，限制了其在临床上的应用。 蒽环类药物的心脏毒性 一、发病机制 蒽环类药物属于一组细胞毒性药物，除去甲氧柔红霉素有口服制剂外均以静脉注射形式给药，主要在肝脏代谢。这些药物均属细胞周期非特异性，对各期细胞均有作用、尤其对S期的早期细胞最为敏感，其药理学机制是嵌入DNA碱基对之间、使DNA链裂解，同时也干扰DNA和RNA多聚酶活性，阻碍DNA和RNA的合成。 蒽环类药物的心脏毒性 蒽环类药物造成心脏病变的确切机制还不十分清楚。推测可能与自由基的产生有关。在体内，此类药物在酶的作用下还原为半酰自由基、与氧反应形成活性氧自由基，并具有特殊的破坏细胞膜结构及功能的作用，这可能是造成心肌损害的主要原因。另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠一钾泵作用，并阻碍线粒体电子传递链，而心脏是一个线粒体丰富的器官，其过氧化还原反应能力仅仅局限于谷胱甘肽----谷胱甘肽过氧化酶循环中、难以抵抗由于自由基氧化所造成的损害这也使蒽环类具有诱发心脏毒性的 倾向 蒽环类药物的心脏毒性 阿霉素还可影响肌动蛋白、肌钙蛋白和肌球蛋白轻链-2的基因表达、并引起细胞内的钙蓄积，这些也都可能与其心肌毒性相关 蒽环类药物的心脏毒性 二、病理改变 对蒽环类药物治疗后患者的心肌进行病理分析，发现心肌细胞部分或完全缺乏肌原纤维成分，肌质内网状组织肿胀并与空泡相连接。损害较严重时出现线粒体和细胞核退化。 研究表明，阿霉素单次注射后心肌内膜活检即显示有急性损害发生。用药后4h出现明显的核染色质聚集和核仁纤维丝中心及核仁丝的微小异常;经24h细胞修复后多数异常能够消失。如果进一步接受阿霉素治疗，这些改变则将具有不可逆性 蒽环类药物的心脏毒性 三、临床表现 蒽环类药物可致早期发作和晚期发作的心脏毒性。早期发作的心脏毒性是指儿童或成年患者在完成治疗后1年内发生的心脏毒性;晚期发作的心脏毒性是指完成治疗后经过1年以上的潜伏期后才出现明显的心脏毒性。早期心脏毒性是发生晚期心脏毒性的最大危险因素。晚期心脏毒性常发生于长期存活的儿童肿瘤患者，成年患者如果没有急性或早期心脏毒性发作则很少发生迟发性心力衰竭。研究显示，6493例接受过蒽环类药物治疗的儿童肿瘤患者中106例出现有心脏毒性(1. 63 %)、其中95%患者的心脏毒性发生在治疗期间或1年内。 蒽环类药物的心脏毒性 单次较大剂量给予蒽环类药物后可能引起急性心脏损害，主要表现为房性和室性心动过速。更多见的则是多次重复用药后心肌细胞受损引起心肌病变，造成迟发性心力衰竭，出现活动后进行性呼吸困难、水肿、颈静脉充盈、心动过速等。心电图可显示室上性心动过速、室性期前收缩、QRS低电压、QT间期延长和非特异性ST- T改变，偶有束支传导阻滞。超声心动图检查，早期有左心室舒张功能失常，然后出现收缩功能异常和左心室射血分数(LVED下降，左心室大小正常或轻度扩大，常出现二尖瓣关闭不全。观察运动前后LVEF变化对于判断心脏病变、代偿能力和指导治疗具有重要参考价值。 蒽环类药物的心脏毒性 四、与蒽环类药物心肌毒性相关的危险因素 蒽环类药物所致心肌病变与药物累积剂量之间有着明确的相关关系，但也与用药时的峰浓度、年龄和合用其他抗肿瘤药物等有关。总结与蒽环类药物心脏毒性相关的危险因素有 ①所用药物的最大累积剂量; ②药物的血清峰浓度; ③既往或目前正进行纵隔或心脏照射; ④合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物，如胺亚啶、大剂量环磷酰胺; 5.用药时患者的年龄，儿童或老年人都容易出现心脏毒性 ⑥心脏病史，尤其是冠状动脉性疾病; ⑦性别，女性比男性更容易诱发心脏毒性，而且后果更严重; 8.感染等因素可诱发蒽环类药物心肌病变者心力衰竭的发生。 蒽环类药物的心脏毒性 蒽环类药物引起心脏毒性最强的指标是药物的累积剂量。在阿霉素累积剂量400 mg/ m2时较少引起临床明显的心脏毒性，超过这一剂量则心脏毒性常常增加。如果阿霉素的累积剂量不超过500 mg/ m2，心力衰竭的发生率少于1%。 但是在较低累积剂量下，如果采用更为敏感的检查手段常显示有亚临床心脏毒性存在。Bristow等以超声心动图、心内膜活检对接受阿霉素治疗的33例患者进行研究，29例剂量超过272 mg/ m2的患者中有27例显示有心肌细胞受损，1例患者用量仅45 mg/ m2、活检即发现有心肌损害，另