具有贴壁状生长特征的肺腺癌研究进展[权威资料].docVIP

具有贴壁状生长特征的肺腺癌研究进展 　　[摘要] 肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤，腺癌是最常见的病理类型。在肺腺癌中，相当一部分表现为贴壁状生长方式，包括原位腺癌、微浸润腺癌以及贴壁状生长为主的浸润性腺癌，并有各自独特的临床、影像及病理表现，预后也不同。现将回顾过往文献并就此作一综述。 　　[关键词] 肺；腺癌；贴壁状；表皮生长因子受体 　　[] R734.2 [] A [] 2095-0616（2013）10-36-03 　　肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤，每年有130多万人死于肺癌[1-2]。其中非小细胞性肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%左右[3]，1960年以前的统计数据显示鳞状细胞癌比重最高，达到了56.1%，而目前鳞状细胞癌比例已经下降到了22.2%，腺癌上升至46.5%[4]，是NSCLC中最常见的类型。在腺癌中有相当一部分具有贴壁状生长特征，包括原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）、贴壁状生长为主的浸润性腺癌[5]。最近的研究[6]认为，与结直肠癌的发生类似，从不典型腺瘤样增生（AAH）―原位腺癌―微浸润腺癌―贴壁状生长为主的浸润性腺癌是一个连续的过程。各种类型具有贴壁状生长特征的肺腺癌在病理、影像学表现、诊断标准、治疗、预后等方面各不相同，引起多学科专家广泛关注，有了许多新成果、新观点[5]。现就有贴壁状生长特征的肺腺癌在临床病理研究进展方面作一综述。 　　1 贴壁状生长肺腺癌的组织起源 　　普遍认为贴壁状生长肺腺癌发生自细支气管的Clara细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞及化生的黏液细胞，共有3种亚型：非黏液型、黏液型、混合型[7-8]。大部分贴壁状生长肺肿瘤为非黏液型，预后较好。而黏液型比非黏液型生物学行为更具侵袭性，常常表现类似于肺炎从而不能够早期诊断和治疗，预后相对较差，目前认为绝大多数是浸润性腺癌而非黏液型BAC（原位腺癌）。非典型腺瘤性增生（AAH）被认为是癌前病变，相当于鳞状上皮非典型增生，而原位腺癌（AIS）相当于鳞状上皮原位癌，两者都是浸润前病变。2001年Jackson等[9]通过活化突变的KRAS基因的方法在小鼠模型上模拟了肺泡上皮增生到AAH进而演变为AIS及腺癌的过程。随后同一个研究小组在终末细支气管与肺泡交界处发现了能向终末支气管上皮、Clara细胞及肺泡Ⅱ型上皮细胞分化的干细胞，在KRAS激活的诱导下，干细胞成功地向肺泡上皮分化。在小鼠的AAH及腺癌边缘都发现了干细胞的增生，而通过化学物质诱导的肺泡上皮增生及腺瘤性增生却未见KRAS的异常。这些数据说明贴壁状生长的肺腺癌很可能起源于终末细支气管与肺泡交界处的干细胞，而发生癌变的原因就是某些基因的异常导致。 　　2 贴壁状生长肺腺癌的命名演变及诊断标准 　　贴壁状生长的肺癌最早由法国临床显微镜学家Louis Malassez于1876年描述。1960年，Liebow[10]首次使用“BAC”名称，指发生在外周、边界清楚、不破坏肺泡间隔的腺癌。此后BAC的定义又进行了多次补充及修订，1999年，WHO定义仍保留其关键内容即非中央支气管源性，位于外周，肺泡间隔完整，沿肺泡壁生长的腺癌[3]。2004年，WHO定义进一步严格了BAC的诊断标准：肿瘤细胞沿原有肺泡结构生长（贴壁状的生长，Lepidic growth），没有间质、脉管或胸膜侵犯的证据[11]。但由于多种因素，许多病理医生还是将一些有或似沿肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌、黏液腺癌等错误诊断为BAC，导致临床医生不能为患者提供合适、有效的治疗方案。2011年国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）公布了肺腺癌的国际多学科分类（表1），对手术切除肺腺癌分类做了重大改动，诊断标准明确，可重复性强。新分类中摒弃了“细支气管肺泡癌”这一术语，以前诊断“BAC”的病例可归为下列5个类型：（1）原位腺癌（AIS）；（2）微浸润腺癌（MIA）；（3）贴壁状生长为主的腺癌；（4）含有贴壁状生长成分的其他浸润性腺癌；（5）黏液腺癌（具有独特的临床、病理、影像及分子生物学表现）。贴壁状生长的癌前病变和肺腺癌总共有4个类型[5]。 　　2.1 不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH） 　　1982年Shimosato和他的同事首次描述了该病变和肺腺癌的关系[12]，认为AAH是一种癌前病变。AAH病变局限，小（≤5 mm），肉眼很难发现。组织学表现为轻至中度异形的细胞沿肺泡壁生长，增生的细胞与Ⅱ型肺泡细胞、Clara细胞及细支气管上皮细胞相似，相邻的细胞之间有空