化学药物制剂处方工艺变更研究（学习资料）课件.ppt

本次交流的主要内容 一、变更的分类和研究思路 二、化学药物制剂处方工艺变更研究及案例分析 三、化学药品注射剂处方工艺变更研究及问题分析  一、变更的分类和研究思路 变更的分类 按变更发生的时间点分类 按变更的项目分类 按变更的程度分类 国际通行的变更研究原则 按程度分类 对药品品质无影响的微小变更采用备案方式 对相对放宽设定条件的变更需提供相应的研究资料并进行技术评价证明变更对产品品质没有产生影响 关注点： 变更研究应遵循国家食品药品监督管理局已颁布的各项药物研发技术指导原则进行如： 化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 …… 变更研究的基本原则 变更研究的核心因素 1、变更项目：具体的变更项目和内容；直观、客观。 2、变更程度：对产品质量、安全性和有效性的影响；需要分析验证。 变更项目 原料药生产工艺变更 药品处方和制备工艺变更 注册标准变更 规格变更 有效期和贮藏条件变更 药品的包装材料和容器变更 …… 评估变更程度的方法 1、经验总结 2、理论分析→限定前提条件→程度分类（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类）→研究验证 3、参考文献 对分类的基本考虑： 根据现行《药品注册管理办法》等对补充申请的有关规定。 借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的“风险”——标准和依据 Ⅰ类变更：微小变更，风险小 在设定前提条件下的变化，对产品品质基本不产生影响。 Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源。 Ⅱ类变更：中度变更，有一定的风险。 在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。 Eg：在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。 Ⅲ类变更：较大变更，风险大。 对可能存在的风险难以预知或程度难以判定，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。 Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。 研究需要遵循的原则之一： 变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。 评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行评估 评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品质量等同，临床疗效等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。 研究需要遵循的原则之二： 产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。 研究需要遵循的原则之三： 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用1-3批样品进行，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。 变更研究的总体思路 明确变更目的 评估变更程度 关注关联变更 验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响 产品实例：某药物片剂 变更目的：主药对水分比较敏感，解决生产及贮存过程中主药降解问题。 变更项目：生产工艺。 原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别采用四种设备进行，现均在一步混合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主药的降解。 关联变更： （1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量。 （2）变更注册标准，修改有关物质检查和含量测定方法，修改有关物质检查限度，增订水分检查等。 变更程度 （1）工艺变化：生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于Ⅱ类变更；干燥方式等的改变属于Ⅲ类变更。 （2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在4%以下，属于Ⅱ类变更的范畴。 （3）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查