免疫控制乙肝的最佳治疗策略陆志檬.ppt

免疫控制：慢性乙型肝炎治疗的最佳策略 概要 对慢性乙肝免疫机制的认识 乙肝免疫控制的长期益处 从免疫机制认识药物的不同 制定最佳的治疗策略 “在慢性乙肝如此复杂的疾病中，认为HBV DNA高代表了疾病更重的看法过于简单了”“The concept that high viral load means severe disease is far too simplistic in a disease as complex as chronic hepatitis B” 乙肝病毒的复制循环并不直接致病 病毒特异性CD4+T细胞应答 病毒特异性CD8+T细胞应答 慢性乙肝通过免疫重建可以取得HBsAg清除 HBeAg血清转换 ( HBeAg 阴性, anti-HBe阳性, HBV DNA 105 copies/ml, ALT正常) 是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier） HBsAg血清转换 ( HBsAg 阴性, anti-HBs阳性) HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标 免疫调节和抗病毒双重模式 单纯抗病毒作用 α－干扰素抗病毒机制 1.1 Issac and Linderman’s Discovery(1957) 干扰素的发现 1.2.干扰素的作用模式 1.2.干扰素的作用模式 1.2.干扰素的作用模式 1.2.干扰素的作用模式 认识免疫价值：免疫控制提供更好的HBeAg血清转换的持久性 “核苷类药物和干扰素治疗后的复发率不同提示诱导免疫的控制是取得长期持久HBeAg血清转换的关键因素” 1 Van Nunen et al. Gut 2003 “核苷类药物使慢性乙肝的治疗有了更多的选择，然而，由于具有免疫的机制，PEG干扰素为基础的药物可取得更高的持久HBeAg血清转换率，而且HBsAg血清转换似乎是一个在近期和远期可能达到的目标” Janssen H, Lau G. Hepatology 2006 乙肝病毒变异位点HBV Pol Resistance Mutations HBeAg阴性乙肝的HBsAg消失/转换率PEG干扰素 alfa-2a 治疗48周，停药后24个月随访的结果 B型和C型同样可以观察到HBsAg的血清转换 采用哪种治疗策略? 最适合PEG-干扰素α治疗的患者 肝病程度较轻的患者 期望有限疗程治疗的患者 年轻并有治疗意愿的患者 治疗开始时机的选择可能提高应答发生率 采用哪种治疗策略? 最适合核苷类药物治疗的患者 IFNα治疗禁忌的患者或肝功能失代偿的患者 不耐受注射治疗的患者 IFNα治疗无应答的患者 HBeAg阳性乙肝成本效果分析(PEG干扰素alfa-2a和拉米夫定比较具有长期的药物经济学价值) 核苷类似物病毒变异的发生率 Patients with resistance (%) Lamivudine1,2 – pooled data (Kaplan-Meier estimates) 1. Papatheodoridis et al. Hepatology 2002; 2. Di Marco et al. Hepatology 2004; 3. Hadziyannis et al. N Engl J Med 2005; 4. Locarnini et al. EASL 2005 Adefovir3,4 (not Kaplan-Meier estimates) Years 27% 37% 48% 60% 6% 3% 11% 0% 52% 61% 66% *Both HBeAg(+) and HBeAg(-) patients 18%* 1% 9% 15% ETV on LAM resistance LdT 5% 21.6% 32% 19% Patients (%) PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine Lamivudine 27% 9% 11% HBeAg血清转换* HBeAg血清转换*＋HBsAg血清转换 8/87 8/74 87/271 74/271 52/272 0/52 0% Hadziyannis et al. EASL 2005 PEG干扰素alfa-2a 核苷类似物 HBeAg阳性慢性乙肝的HBsAg血清转换率 1.0 0.4 0.2 0.0 HBsAg下降 (log IU/mL) 0.71 0.67 0.02 派罗欣＋安慰剂 派罗欣＋拉米夫定 拉