14 糖基化抑制剂.ppt

* 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 14.1 使用天然和合成的糖基化抑制剂的原因 A 从不同生物体或细胞分离突变体工作繁琐 B 抑制剂作用范围广泛 ① 抑制糖基转移酶的作用 ② 抑制修饰酶的作用 ③ 作用于代谢的关键步骤 14.2 天然和合成的糖基化抑制剂的种类 抑制剂的种类 靶标 代谢抑制剂 参与共同中间体形成的步骤，如 PAPS或糖核苷酸 衣霉素 通过抑制Dol-PP-GlcNAc形成影响N-连接的糖基化； 通过抑制十一异戊二烯-PP—GlcNAc组装影响肽聚糖的合成 植物碱 通过抑制加工的糖苷酶影响N-连接糖基化 底物类似物 专一的糖基转移酶或糖苷酶 糖苷引物 使聚糖的组装从内源接纳体转向外源引物的糖基化途径 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 14.2.1 间接抑制剂和代谢毒物 干扰ER、高尔基体和反式-高尔基体间蛋白质的转运 ①布莱飞尔定A（Brefeldin A）: 作用机理: 作用结果: 聚糖与核心蛋白解聚 阻断硫酸软骨素的合成 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 ② 氯酸盐： 阻断硫酸化 作用机理: 作用结果: 氯酸盐阴离子（ClO42-）是硫酸基团的类似物，与硫酸化酶结合，使其丧失作用 ③ 糖类似物 与糖基转移酶结合 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 14.2.2 衣霉素 化学结构 作用机理： 尿苷 氨基脱氧二醛糖 不饱和脂肪酸 （13-17碳） 阻断GlcNAc-磷酸多萜醇的形成（GlcNAc磷酸转移酶）抑制真核细胞的糖基化 Ki=10-8mol/L 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 14.2.3 植物碱：糖苷酶的天然抑制剂 作用机理: 抑制Glc3Man9GlcNAc2连接到糖蛋白后发生的修剪反应 作用结果: 不干扰蛋白质的折叠 糖蛋白缺少成熟寡糖上发现的特征性末端 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 苦马豆碱 基夫碱 澳大利亚碱 野艽霉素 卡斯太碱 脱氧甘露野艽霉素 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 结构特点： ① 具有与天然底物羟 基取向相似的多羟化 环系 ② 环中氧被氮取代 应用： 糖基化的抑制剂 治疗糖尿病、癌症和 HIV感染 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 接纳体类似物比核苷酸供体具有更强选择性， 核苷酸糖供体用于多种酶 优点： 结构特点： 14.2.4 底物类似物：抑制剂的定向合成 修饰接纳体的羟基或直接相邻的一个或多个羟基 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 ④ 可能耗尽核苷酸库 14.2.5 糖苷引物 作用机理: 模拟引物 作用特点: ① 抑制作用以 剂量-依赖方式出现 ② 抑制所有类型糖缀 合物的形成 ③ 抑制作用出现在 引发的过程中 第 14章 天 然 和 合 成 的 糖 基 化 抑 制 剂 *