《冠心病患者血浆同型半胱胺酸水平与氧化应激指标的相关性1.docVIP

《冠心病患者血浆同型半胱胺酸水平与氧化应激指标的相关性研究》 可行性报告 一、项目实施的背景和意义 近年来，心脑血管事件发病率逐年升高，已成为危害人类健康的主要杀手之一[1]。金华市2011年冠心病报告发病率为58.26/10万，其中急性心肌梗死占91.8 %，发病率为53.49/10万，比2006年（11.93/10万）上升388.4 %。心脑血管疾病已成为居民第一位死因。近年来我国心脑血管疾病发病逐年上升特别是在北方地区安贞医院历时10年在70万人群中进行了心脑血管疾病流行病学调查，发现60岁以下的患病人群增长迅速，10年间急性冠心病男性在45岁至49岁年龄组增加了50％。除遗传因素外，年轻人吸烟、体重超标、胆固醇摄入增加、运动不足、精神紧张等不良生活方式都与发病密切相关。MeCully从尸检发现2例同型半胱氨酸（homocysteine，hcy）血浆浓度升高伴有胱氨酸尿的儿童有广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化。后来大量的离体和细胞培养证实，Hcy对内皮细胞和血管壁均有毒性。1995 年,Boushey 等[5] 分析了总人数为4 666 例, 27 个分布在西方国家有关同型半胱氨酸与动脉硬化性血管疾病关系的多个临床试验, 结果显示大约10% 的冠心病由高同型半胱氨酸血症所致。血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 umol/L , 则冠心病危险性男性增加60% , 女性增加80% ,相对危险性男性为1.6, 女性为1.8, 相当于总胆固醇每升高20 mg/dL 的危险性, 因此, 高同型半胱氨酸血症成为冠心病的一个独立危险因素。 血浆同型半胱氨酸水平还与冠心病患者的远期预后、生存率、死亡率有关。N ygard 等[6]对587 例经血管造影确诊的冠状动脉疾病患者进行了同型半胱氨酸与死亡率之间关系的前瞻性研究, 平均随访4. 6 年, 其间64 例死亡。结果发现血浆同型半胱氨酸升高与死亡率之间存在很强的分级相关性。将同型半胱氨酸水平 9 umol/L 的患者作为参照组, 则同型半胱氨酸水平在9.0～14.9 umol/L 的患者死亡率为其1.9 倍; 在15.0～19.9 umol/L 患者死亡率为其2.8 倍; 测定值≥20.0 umol/L 者死亡率为4.5倍(P=0.02)。研究表明, 血浆同型半胱氨酸水平是一个强有力的死亡预测因素。 Hey是一种含羟基的氨基酸，大约80%的血浆Hcy为蛋白结合型，只有一小部分是以自由还原型的形式存在，与蛋白结合的大部分Hcy又氧化形成同型半胱氨酸或与半胱氨酸形成二硫化合物。体内的Hcy经过以下的途径进行转归。首先是再甲基化转变为蛋氨酸，这时主要是N5—甲基四氢叶酸提供甲基，并经过蛋氨酸合成酶的催化，其辅酶是VitB12；其次hcy在胱硫醚β合成酶的催化下与丝氨酸形成胱硫醚，胱硫醚经过一系列的转化，最终进入三羧酸循环，演变为葡萄糖。在胱硫醚途径中，两个关键的酶是胱硫醚β合成酶和硫醚酶，二者均是VitB12依赖性的酶。, 目前尚未完全阐明。但是, 近年来研究发现, 同型半胱氨酸可损伤内皮细胞, 促进平滑肌细胞的增殖, 改变血液系统的抗凝状态及血小板功能等。由此可以看出, 同型半胱氨酸参与了动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段。 1、损伤血管内皮。在动脉粥样硬化形成的病理形态学过程中, Ro ss 提出的内皮损伤学说认为, 血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素。目前研究发现[7] , 血中同型半胱氨酸水平的升高可直接或间接导致血管内皮细胞的损伤。 2、一氧化氮(NO ) 绝对及相对不足。正常内皮细胞产生NO 与同型半胱氨酸反应, 生成S2 亚硝基硫, 继而生成S2 亚硝基高半胱氨酸, 从而阻止同型半胱氨酸巯基自氧化作用产生的过氧化物, 保护内皮细胞的完整性。由此可见,NO 可缓解同型半胱氨酸的病理作用。因此, 高同型半胱氨酸血症也被认为与NO 的相对缺乏有关, 然而确切机制不清, 同型半胱氨酸可能通过减少NO 的合成来降低NO 的生物活性,或通过产生氧自由基, 超氧化物或H2O2[8] 来提高一氧化氮的降解, 或通过提高脂质氧化, 损伤NO 合成酶而直接减少一氧化氮生成[9, 10] 。由于NO 相对或绝对缺乏, 导致未被NO 结合的游离同型半胱氨酸损伤内皮细胞, 而受损的内皮细胞产生的NO 更少, 形成恶性循环, 最终导致细胞变性坏死。 3、Hcy 对凝血机制的影响血管内膜通过释放NO、前列环素、纤维酶原激活因子等，再通过内皮细胞表面表达凝血酶调节蛋白C以及抗凝血酶途径来维持血管的抗血栓形成状态，正常血管内膜的促凝和抗凝机制处于动态平衡状态，但Hcy可以破坏这种平衡。刺激促凝血因子的生成2)．Hcy抑制抗凝血机制3)．Hcy对纤溶机制损伤． Hcy具有黏附和聚集血小板的效应。ADP 酶的活性, 致使A