临床药物化学3外周神经系统药物课件.ppt

第 三 章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs 　　　　　 传入神经　　　　　　 外周神经　　　　　　 　　　 　　 传出神经 外周神经系统药物 传入神经 局麻药 传出神经 (受体) 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 第一节. 拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic Drugs 乙酰胆碱 :化学递质 运动（躯体）神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经 一、拟胆碱药乙酰胆碱的生物合成: 在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中 乙酰胆碱的释放、代谢: 突触前膜 突触间隙 突触后膜 乙酰胆碱的失活: (酯酶水解) 胆碱受体分类 胆碱受体 （与乙酰胆碱结合的受体） M-胆碱受体 N-胆碱受体 副交感神经节后纤维 神经节细胞和 支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M样作用 N样作用 M样作用 心肌收缩力减弱，心率减慢 气管、胃肠道平滑肌收缩 动脉血管平滑肌松弛 腺体分泌增强 胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 （一）胆碱受体激动剂 乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用 但在胃、血液中易水解 对M-受体和N-受体均有作用 选择性、稳定性不高，生物利用度低 乙酰胆碱无临床实用价值 毛果芸香碱　(Pilocarpine)　 * 又名：匹鲁卡品，3S,4R * M-R激动剂: 汗腺、唾液腺分泌↑ 瞳孔缩小, 眼内压↓ * 临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼 　　　　　　　　　（生物利用度低） 毒蕈碱(Muscarine)　P64 氯贝胆碱( 65) S构型活性＞R构型 作用及临床用途: 氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长 用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 （二） 乙酰胆碱酯酶抑制剂: (AChE inhibitors) 抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药 用于重症肌无力和青光眼、抗老年性痴呆 溴新斯的明: (Neostigmine Bromide) 3-[[(Dimethylamino)-carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 结构特点 溴新斯的明：理化性质 1、性状 白色结晶性粉末，无臭，味苦 极易溶于水, 水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚 2、水解性: 碱性下水解( 酯 ) 体内代谢: * 口服剂量 注射剂量 ( 口服被破坏) ( 溴新斯的明) (甲硫酸新斯的明) *代谢产物： 　　　　　　　　溴化3-羟基苯基三甲铵 作用机制: 需要几分钟 临床用途 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等 可用阿托品对抗 (三）不可逆的胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂 （四）M-R激动剂开发前景 AD(Alzheimer disease) 阿尔茨海默病 认知障碍疾病 老年性痴呆: 　　大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆碱释放减少→M1受体刺激不足→认知减退 选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一 他克林(P68) 氨基吖啶类 对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，对AD症状有明显改善 1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物 多萘哌齐(Donepezil) 对AChE具有高度专一性，对外周神经系统的副作用较轻，无肝毒性。 1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物 口服 1次/日，用药方便 二、 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 抗胆碱药—胆碱受体拮抗剂 阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用 用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 按作用部位及对受体亚型的选择 M胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)　 　N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻