表皮分化复合物及相关疾病的介绍.docVIP

表皮分化复合物及相关疾病的介绍 摘要:表皮分化复合物基因是一呈簇状分布于染色体lq21上的基因家族，它与表皮的终末分化密切相关。这些蛋白表达在角质形成细胞的各层。它们的基因突变，mRNA表达量的改变，或是蛋白结构功能的变化，和多种皮肤勃膜病变及肿瘤有关。无论是基因水平的突变还是mRNA水平的变化，或是蛋白结构功能的改变都从一定程度上解释了疾病的发病机制。 关 键 词:表皮分化复合物；疾病 表皮分化复合物[epidermaldifferentiationeomplex(EDC)]，是一系列呈簇状分布于染色体lq21上约 2.5Mb范围内的基因家族，它们与表皮的终末分化密切相关。EDC是在表皮分化过程中表达于表皮，构成细胞胞浆的丝状网络、透明角质颗粒和角质被膜、与表皮结构功能相关的一组蛋白质。在上皮的更新过程中，上皮细胞从基底层向表面迁移、直至最后脱落，经历了一个清楚有序的分化过程，表达一系列结构蛋白，形成了细胞的一些重要结构，如角蛋白细胞骨架、细胞连接结构桥粒、角化被膜 [cornifiedenvelope(eE)]等。近年来，随着分子生物学及基因技术的发展，对上皮结构蛋白及其相关的人类遗传性或自身免疫性疾病有了更深入的研究，表明这些蛋白对维持上皮组织的完整性和发挥屏障功能有着重要作用。我们现对表皮分化复合物的结构、功能以及相关疾病作一综述。 一、角蛋白 角蛋白是上皮细胞内的主要结构蛋白，在角化层的细胞中占总蛋白量的85%。它们是一族相关的蛋白，由多基因编码，属于中间丝超家族。根据氨基酸序列及化学特性分为两型:I型为酸性蛋白(KRTg~KRT20)，11型为碱性或中性蛋白(KRTI一KRTS)。角蛋白的共有结构是约310个氨基酸的QZ螺旋杆状区域，其侧翼是高度可变的非螺旋末端。在任何类型的上皮中，至少有两种角蛋白(I型、11型)同时表达。如果缺少合适的角蛋白对，角蛋白会不稳定，易被蛋白酶降解。这些角蛋白对形成异聚体，并装配成10nm的角蛋白微丝，在胞质内形成三维排列，从细胞核延伸到细胞膜，构成上皮细胞骨架，这一结构能承受外力，保持细胞的形状和活力。角蛋白的aZ螺旋区域对角蛋白微丝的装配很重要，并包含装配所必需的信息。可变的末端对微丝的装配起辅助作用，还能与其他蛋白结合。 角蛋白的表达有组织和细胞特异性，根据上皮细胞类型和不同分化阶段表达不同的角蛋白对。角蛋白对KRI，5/KRT14在所有复层鳞状上皮的基底层中均有表达，非角化上皮的基底层还表达 KRT19。纂底以上各层无分裂活性的上皮细胞在口腔中不同部位表达不同的角蛋白对:角化上皮(如硬愕及牙叔)主要表达KRTI或KRTIO，另外还表达KRTZ、K只T6、KRT16;非角化上皮(如颊钻膜)主要表达KRT4或 KRT131。口腔上皮对角蛋白表达的调节是复杂的，涉及转录及转录后机制，比如颊豁膜上皮只有零星的KRTI或KRTIO表达，但在细胞中存在较多的KRTI或KRTlom胭A，可能使颊勃膜能够对刺激进行快速反应，而KRTS或KRT18是非复层上皮的标志物，正常口腔薪膜上皮中不存在。KRTS或KRT18蛋白，而以RNA转录子的形式存在，但在很多类型的口腔癌中有KRTS或KRT18的高表达。 许多研究发现角蛋白基因的突变是引起数种影响表皮或其他上皮结构的遗传性疾病的分子遗传学基础。这些由角蛋白基因缺陷而引起的疾病称为角蛋白疾病。 二、中间丝相关蛋白 中间丝相关蛋白是介导中间丝之间和中间丝与其它细胞结构之间相互作用的一组蛋白质。它们将中间丝连接成束，然后成为网络;或者将中间丝与胞浆膜相连，对中间丝组成、装配和功能发挥起重要作用。 l纤丝聚集蛋白(filaggrin)) 纤丝聚集蛋白是一种在角化层细胞中大量表达的蛋白，能将角蛋白微丝聚集成紧密排列的束。其前体是纤丝聚集蛋白原(profilaggrin)，相对分子质量较大并高度磷酸化，在颗粒层细胞中合成，为透明角质颗粒的主要成分。人类纤丝聚集蛋白原分子中含10~12个纤丝聚集蛋白单位。在细胞从颗粒层到角化层的终末分化过程中，纤丝聚集蛋白原去磷酸化并裂解释放出纤丝聚集蛋白，后者能使角蛋白多肤链间形成二硫键，使角蛋白细胞骨架在终末分化的大规模改建中保持稳定。然后，纤丝聚集蛋白分解为游离氨基酸，能结合水，在保持上皮的湿润和弹性中起重要作用。Filaggrin与下列疾病有一定关系:(l)寻常型鱼鳞病，研究表明由于前filaggrin的转录后调解受到了选择性的破坏，在寻常型鱼鳞病患者皮肤中检测不到前filaggrin，提示filaggrin可能与寻常型鱼鳞病有关。(2)类风湿性关节炎，在类风湿性关节炎病人的血清中存在抗filaggrin自身抗体，此抗体己在临床诊断中应用，但尚不清楚此抗体的起源和生物学作用。(3)银屑病，有报道银屑病病人皮肤不表达fil