抗深部真菌的新进展.ppt

抗深部真菌药的新进展 麦角固醇是真菌细胞膜的重要组成部分，所以目前临床上应用的抗真菌药主要是麦角固醇的结合剂和干扰麦角固醇合成的药物，因此真菌细胞膜上的麦角固醇是主要靶点。目前抗真菌药根据作用机理可作以下分类： 一.两性霉素B类抗真菌药 两性霉素B（amphotericinB,简写AmB）是抗深部真菌感染的首选药，受其不良反应的限制，在临床上多以唑类作为一线用药，但在药效学方面，仍然居于“ 金标准”的地位。因为AmB的抗菌谱最广，抗菌活性也最强，对深部念珠菌属、隐球菌属、曲菌属、毛菌属以及组织胞浆菌属、球孢子菌属等感染都是首选药。 两性霉素B属于多烯类抗生素，是多烯大环内酯类化合物，AmB是具有7个共轭双键的多烯组成的大内酯环，环上有1个氨基糖，1个羧基以及多羟基等特殊结构。 由于具有多烯结构和多羟基结构使其兼具微弱亲脂和亲水两性，由于在环上有氨基糖的氨基和环上具有羧基，所以兼具酸碱两性，因此称为两性霉素。AmB不溶于水及大多数有机溶剂，口服胃肠道吸收差，静脉注射剂常制成去氧胆酸钠盐（Amphotericin B deoxycholate Sodium, DamB）。 AmB的作用机理是通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合后破坏了真菌的细胞膜的完整性，使细胞表面产生许多小孔，增加了细胞膜的通透性，导致细胞内容物Na+,K+,H+以及核苷酸和氨基酸外漏，从而达到杀菌作用。 AmB的不良反应可分为两类， ①与输注相关的急性毒性，如发热、发冷、肌肉痉挛、呕吐、头痛和低血压。可以降低输液速度或减少用量以缓解，亦可采取先给予退热药、抗组胺药等措施。 ②慢性毒性最严重的是肾损伤，可以补充钠盐如用生理盐水输注，并定期监测肾功能以及水电解质平衡。 近年来为减轻AmB的不良反应，以改变剂型为突破口，使AmB导向真菌细胞以及感染部位，而进一步减少其与人的细胞亲和。 将AmB包封成脂质体或与其它脂质载体结合，其毒性明显减弱，这种毒性降低可能是由于药物对人细胞膜中胆固醇亲和力下降，而对真菌细胞膜中的麦角固醇亲和力增加。这种亲和力差异导致AmB向真菌细胞的选择性转移。 三种新制剂的肾毒性都比AmB小，但仍可引起肌酐上升，电解质紊乱，所以仍需监测肾功能及水电解质平衡。其中以脂质体的不良反应最低。 在口服脂质体研究中，与输注相关的不良反应明显降低。 二、唑类抗深部真菌药物的新进展 唑类抗深部真菌药由咪唑类发展到三唑类，从第一代发展到第三代。 （一）咪唑类（第一代和第二代） 1、第一代咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全身给药已从我国20002版基本药物中删除。 2、第二代酮康唑由于不良反应严重也不作为全身或口服用药，只有局部外用剂型用于浅部真菌病。酮康唑已从2000版我国基本药物名单中删除。从1998年WHO基本药物中删除。 （二）三唑类（第三代） 1.氟康唑类包括氟康唑、伏立康唑（voriconazole)和雷伏康唑(ravuconazole)等。 2.伊曲康唑类包括伊曲康唑和泊沙康唑（posaconazole)等。 （三）三唑类抗真菌药的构效关系 1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。 2.三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。 3.都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。 氟康唑的构效/构代关系 （四）氟康唑类抗真菌药 一、氟康唑的构效关系 1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与伊曲康唑等高脂溶性唑类相比，在化学结构上具有分配性好的优点，这是由于：①氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性； ③2、3位上具有极性小，有利于分配性的双三唑基团。 3. 2位羟基三唑类在药效学上可提高对真菌的选择性，所以对人的毒性极低，较少与药物相互作用。 二、氟康唑的药代动力学特点 由于氟康唑有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团，所以在药动学具有以下优势： 1、吸收 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，口服时可达到90％以上，并较少受食物影响。 2、分布： 氟康唑在丙醇的1、3位有分配性好的双三唑基团和在2位上2’、4’二氟苯基亲脂基团，同时在2位有羟基亲水基团，所以亲脂性与亲水性得到相对的平衡，即分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的80％。 3、代谢： 在药物代谢方面可提高其体内化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。 4、排泄： 主要以原形经肾排泄约80％。 氟康唑的半衰期与给药方案 一.平均稳态血浓度（C