药理学第四十一章抗恶性肿瘤药课件.pptVIP

第四十一章 抗恶性肿瘤药概述(antineoplastic drugs);治疗恶性肿瘤的三大主要手段 化学治疗（强调全身治疗） 外科手术 放射治疗 基因治疗 ;第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础;分类一、根据化学结构和来源;;1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） a.阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（5-FU） b.阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤（6-MP） c.阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（MTX） d.阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷（Ara-C） e.阻止核苷酸还原酶 羟基脲（HU）; 4.影响蛋白质合成与功能 抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇 干扰核蛋白体功能： 三尖杉酯碱 影响氨基酸供应： L—门冬酰胺酶 ;三、根据药物对细胞周期的作用分两类：;细胞增殖周期动力学;;;肿瘤化疗主要存在两大障碍：;抗恶性肿瘤药主要不良反应 1.近期毒性  （1）共有反应  ? 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶  ? 消化道反应：恶心、呕吐  ? 脱发 （2）特有反应 ? 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱  ? 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX  ? 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类  ? 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂  ? 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶  ? 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇  2. 远期毒性 ? 第二原发性恶性肿瘤  ? 不育和致畸  ;抗恶性肿瘤药的耐药性;联合应用的原则 从细胞增殖动力学考虑 招募作用：CCSA和CCNSA序贯疗法 同步化作用 从药物作用机制考虑 联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高 从药物毒性考虑 减少毒性的重叠 降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙+甲氨蝶呤） 从药物的抗瘤谱考虑 ;第二节 常用抗恶性肿瘤药物;一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）： 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官??植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）： 消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)： 儿童急淋（维持治疗）、绒癌。 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）： 急非淋（急粒、单核细胞白血病）。;;二、影响DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂  ? 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。  ? 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应?交叉联结或脱嘌呤?DNA链断裂或复制时碱基配对错码?DNA结构和功能损害/细胞死亡 ;分类及代表药 （1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。  环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺?磷酰胺氮芥； 广谱；恶性淋巴瘤、 急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛? 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。 （3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。 ;2. 破坏DNA的抗生素类  ? 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂?复制受阻；鳞