第九讲国境卫生检疫法律制度课件.pptVIP

第九章 发育毒性与致畸作用 第一节 概 述 人胚发育的三个阶段: 胚前期: 受精 →第2周末 胚　期：第3周→第8周末 胎　期：第9周→第38周末 发育毒理学（development toxicology） 令人恐怖的副作用 第二节 发育毒性与致畸性 基本概念 胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期 大鼠胚胎各器官的特殊敏感期 至第八周末—— 围产期和出生后的发育期 发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤 三、发育毒性的剂量-反应模式 和阈值的观念 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价 动物发育毒性试验－－三段生殖毒性试验 动物胚胎对人致畸物的反应 致畸试验 实验动物 大鼠、小鼠、家兔 剂量组设计 高剂量组：母体产生明显毒性反应，LD50的1/5-1/3 中剂量组 低剂量组：不引起毒性症状， LD50的1/100-1/30 阴性对照：溶剂或赋形剂 阳性对照：乙酰水杨酸、Vit-A等 染毒时机 器官形成期 结果观察 母体观察 胎仔检查： 一般检查、外观检查、内脏检查、骨骼检查 结果评定 致畸指数=化合物对雌性动物LD50 / 最小致畸剂量 （10 不具致畸作用； 10-100 有致畸作用； 100 强致畸作用） 流行病学研究和人类的证据 人类证据的获得 病例报告、出生缺陷登记 回顾性或横断面调查：需要正确发现结局和相关暴露，需要足够大的效应和研究人群 发育毒性资料使用 表9-1 致畸化学物分类 表9-2 妊娠期用药类型 环境化学物：额外增加10倍安全系数 确认人类致畸的标准：Wilson 复习题 发育毒性的主要表现 生殖与发育毒性的关系？ 影响化学致畸作用的因素？剂量、时间对致畸作用有哪些影响？ 什么是致畸物？举例说明其作用机制。 三阶段动物发育毒性试验 * * 受精　─────→　胎儿成熟娩出 胚胎学 出生后继续发育 人体发生学 ２６６天（３８周） 受精卵形成到二胚层胚盘出现。 细胞迅速增殖分化，形成各种器官、系统原基，演变为雏形胎儿。 器官、系统发育增殖，出现功能活动。胎儿逐渐长大至成熟娩出。 受精的条件 ①配子发育成熟 ②生殖管道通畅 ③精卵适时相遇 ④精子有质有量 ⑤激素水平正常 精子、卵子正常发育，精子获能（体内自然获能，体外可通过人工授精方法获能)。 许多计划生育措施针对此条件。 精、卵排出后，只有一天左右的存活时间。 精子低于500万/ml，或畸形精子超过20%，几乎不能受精。 畸形 致畸性 胚胎－胎儿毒性 发育毒物：能造成发育毒性的物质；在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性 5周人胚 6周人胚 7周人胚 8周人胎 头颈明显，颜面形成； 躯干变直，四肢发生； 外阴可见，性别不分； 头大尾小， 初具人形 不同器官致畸高峰时间不同，在器官形成期中不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形。同一天染毒可引起多个器官受损。 发育毒性的剂量-反应模式 第三节 发育毒性作用机制 一代生殖毒性试验 两代生殖毒性试验 出生时异常结局的发生率不能反映异常的真实比率 药物的摄入是自愿的，通常是高剂量的；环境化学物的暴露常是非自愿的、低水平的