胃肠激素与功能性胃肠病【课件.幻灯】.ppt

胃肠激素与功能性胃肠病 南京医科大学附属南京第一医院消化科 张 军 自1902年发现第一个人类胃肠激素——促胰液素(PZ)后，人们就开始了对胃肠激素的研究。 但从上世纪60年代以来，胃肠激素研究才迅速发展，成为既是胃肠病学的分支学科、边缘学科，也是涉及生理学、神经科学、内分泌学的交叉学科。 其研究手段也与免疫学、生物化学以及细胞分子生物学有紧密联系。 1 胃肠激素的基础研究 1.1胃肠激素涉及范围 由于现代生物化学技术的有效应用，迄今已知胃肠道除了分泌经典的胃肠激素外，还分泌以调节肽方式起作用的胃肠神经肽和生长因子，共有10个族、60余种，其中大部分是近年发现的 1.2 受体与受体亚型 受体是一种大分子蛋白质，基因技术可迅速有效地研究大分子蛋白的结构，从而阐明受体的结构，有效地促进受体结构与功能关系的研究。 如对促胃液素(GAS)受体的研究发现，胃的嗜铬样细胞(ECL)上存在高亲和性的GAS受体，微量的GAS即可使ECL细胞释放组胺，因此，ECL细胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶细胞。GAS受体在促使胰腺泡细胞向癌组织转化上可能起作用。 目前用克隆和反转录PCR (RT-PCR)等方法，研究受体亚型，发现不少胃肠激素有多种受体亚型。 如生长抑素(SS)已被发现有5种受体亚型。GAS、缩胆囊素(CCK)、促胰液素、血管活性肠肽(VIP)、促胃液素释放肽(GRP)或称蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被发现不同的受体亚型。 各受体亚型在正常组织与肿瘤组织的基因表达与分布不同，其所介导的生物学作用也不一样。 例如不同亚型的SS-R对细胞生长均有抑制作用，但其机制不同。对抑制肿瘤生长的介导作用，对胃肠平滑肌的松弛或收缩，对胃酸分泌抑制或刺激，对激素释放的调节等各亚型也不相同。 SS-R还受许多因素调节，有失敏感的特征，可能与受体未能与G蛋白偶联，受体内化和隔离，降解等情况有关。 1.3 受体拮抗剂 当前对胃肠肽类激素的药理学了解颇多，而对其生理作用却知之甚少。 受体拮抗剂的获得可帮助肽类激素生理作用的研究。 虽然目前大多数已知的肽类尚无很好的受体拮抗剂，但随着近年克隆受体的获得，通过对化合物的随机筛选，所发现的胃肠激素非肽类受体拮抗剂数目迅速增加。  已鉴定出CCK，GAS，神经降压素(NT)、内皮素(ET)、速激肽等非肽类受体拮抗剂。 还有一些正在研究的受体拮抗剂或激动剂。这些在确定肽类生理功能及在疾病的诊断、治疗中均有重要作用。 2 胃肠激素对胃肠的生理调节功能研究 2.1 胃肠激素对胃酸分泌的调节 胃肠激素对胃酸分泌的调节起重要作用。 有中枢和外周水平的调节；有刺激作用、抑制作用和双重作用。  对胃酸分泌有双向作用的胃肠激素有CCK和VIP 。 CCK有二个受体，CCK-A和CCK-B，前者通过内源性SS抑制胃酸分泌，后者即GAS受体，刺激胃酸分泌。 血管活性肠肽(VIP)既能增加胃粘膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈双向作用。 各胃肠激素对胃酸的调节是相互制约，保持稳定的。 GAS增加可反馈性促进SS释放，限制GAS进一步释放。 GRP是胃粘膜内非胆碱能神经元分泌的递质，既直接作用于G细胞释放GAS，也刺激D细胞释放SS，但G细胞对GRP的刺激反应更强，二者之间处于调节平衡状态，构成分泌的又一调节机制。 2.2 胃肠激素对胃肠运动的调控 通过血循环以内分泌形式作用于胃肠平滑肌细胞相应的受体。 经胃肠肽能神经释放递质，对胃肠运动起调控作用。 3 功能性消化不良胃肠激素改变 功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一常见的症侯群，占消化疾病患者的20％～40%，对患者的生活质量有明显影响，因此一直是人们研究的热点问题。 根据罗马Ⅱ分类体系标准，FD的诊断标准为在过去的12mo里，有顽固的反复发作的上腹部正中疼痛不适，这些症状至少持续12wk，但不一定连续（例如1wk内仅1d）；通过内镜证实没有明显的器质性疾病可以解释症状；也没有明显的迹象表明，消化不良可以通过排便缓解或同大便的频度或形状的变化有关。 溃疡样消化不良型：以集中在上腹部的疼痛为主要症状。 动力障碍样消化不良型：以集中在上腹部的非疼痛性不适为主要症状，包括上腹部饱胀感、早饱、恶心。 非特异性消化不良型，症状不典型，不完全符合溃疡样或动力障碍样的标准。 胃酸分泌增多 内脏神经感觉敏感性增加 上胃肠动力障碍 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp） 胃、十二指肠慢性炎症 胃肠激素分泌异常 植物神经功能紊乱 精神心理障碍 3.1 FD与胃动力异常 估计FD患者中20%～50%有胃肠运动功能障碍 近年来多数学者认为胃肠运动功能障碍是FD的主要发病机