PTH34立题目跟依据.doc

注射用重组人甲状旁腺素（1-34）立题目的与依据 1立题目的 骨质疏松是常见病与多发病，由于该病的发病率高、并发症较为严重、缺乏理想的预防和治疗措施，日益成为人们关注的焦点，随着老龄人群的增加，发病率亦呈上升趋势。预测目前我国有骨质疏松患者8400万，占总人口的6.6％。到2050年将增加达21200万，占总人口的13.2％。我国数个大城市所做的调查表明, 大于50岁的人群中20.1%的人有骨质疏松现象。上海市的调查结果显示，男性发病率为13.4%，女性为40.1%，60岁以上老人中，男性为14.6%，女性为61.8%。南京市调查751人45岁以上妇女中患病者167例，占22.24％。在老年人中，骨折的流行病学还显示城市老年女性发生率高达19.6%，其次是城市男性12.4%，农村女性8.8%，农村男性3.4%。上述流行病学资料充分表明：我国骨质疏松症的患者人群数量庞大。 各种类型骨质疏松的发病原因是不同的，但是基本病理改变却是相同的，即由于骨质吸收超过骨质合成从而造成全身性的骨质丢失。骨骼正常形态的维持依赖于骨质合成和骨质吸收之间的动态平衡，过去治疗骨质疏松的主要手段，一是促进骨矿化的药物，如维生素D及各种种类的钙制剂等；二是抗骨吸收的药物，如目前常用雌激素类药物替代疗法、双膦酸盐、降钙素等，但由于这些药物防治效果不尽理想和伴随一些不良反应等原因而难以让广大患者接受。开发更有效、安全、价廉的骨质疏松防治药物，尤其是能够促骨形成的药物已成为当前主要的研究目标。 近年来，甲状旁腺素（Parathyroid hormone, PTH）的抗骨质疏松作用已引起国内外研究者的关注。在体内甲状旁腺素由甲状旁腺上皮细胞合成、储存和分泌，是由84个氨基酸组成的多肽激素。甲状旁腺上皮细胞内转录的mRNA编码的前甲状旁腺素原（Pre-pro-PTH），由115个氨基酸组成，在成熟PTH肽段氨基端还有23个氨基酸残基的信号多肽和6个氨基酸残基的激素原序列。信号多肽序列和激素原序列分别在内质网和高尔基体中被酶切成为84个氨基酸的PTH储存在细胞内，在低血钙信号的刺激下其释放，成为调节机体血钙浓度的主要因子。进入血循环的PTH又迅速转变成氨基端和羧基端二个肽段，其中PTH 氨基端1-34氨基酸残基肽段为PTH完整生物活性基团，调节血钙浓度及骨代谢，免疫活性小，而羧基端的肽段为PTH免疫活性多肽，其生物学作用还不是十分清楚[1]。 通过对结构与功能关系的研究表明，PTH（1-34）有三个结构肽段并形成螺旋区-连接区-螺旋区的二级结构。它们可以与体内多种细胞膜上的PTH受体R1和R2结合，其中与R1受体结合可以激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，与R2结合主要是使磷脂酶C激活。PTH34的羧基端参于与受体的结合，其中25-34位氨基酸残基与受体形成主要结合位点，10-27位氨基酸残基形成次要结合位点，而PTH（1-34）氨基端1-10位氨基酸残基是激动受体产生生物活性的主要肽段。 PTH对骨形成的影响，主要是通过作用于骨组织细胞和肾小管上皮细胞而产生的。对于肾小管上皮细胞，PTH主要增加远曲小管的钙的重吸收和通过增加肾脏产生有活性的维生素D间接促进肠道对钙的吸收，共同提高血钙浓度，有利于骨的形成。对于骨组织则既有促进骨吸收，又有促进骨形成作用。PTH主要是通过以下机制影响骨形成: (1)促进间充质前体细胞向成骨细胞的增生和分化；(2)抑制成骨细胞的凋亡，延长其成骨作用时间；(3)促进成骨细胞的自分泌作用产生细胞因子，增强成骨细胞的成骨作用；(4)对破骨细胞的间接作用。成骨细胞受PTH刺激后还可以分泌溶骨性细胞因子来活化破骨细胞，并通过适度的骨吸收为新的骨基质形成提供附着面，有利于成骨细胞进一步发挥作用。PTH小剂量间隙应用的作用主要为促进骨形成，并提高骨强度。当PTH大剂量使用时，一方面引起破骨细胞广泛的活化，另一方面成骨细胞内特异性转录因子和成骨蛋白表达水平普遍下降，成骨细胞的功能反而受到抑制[2]。 骨质疏松症是以骨量减少、骨组织微结构退化为特征，以致骨脆性增高而骨折危险增加。其中治疗原发性骨质疏松症（主要是绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症），维持骨质合成和骨质吸收之间的平衡主要在于促进骨形成，因为老年人发生骨折时骨量丢失通常已达30%，单纯的抗骨吸收作用以很难达到理想效果。当然，绝经后骨质疏松症患者因为雌激素减少而破骨细胞活性增强，使用抗骨吸收作用的药物如二瞵酸盐类药物，对预防骨折有一定作用。美国Eli Lilly公司研发的rhPTH（1－34）已于2002年11月上市销售（商品名FORTEO），其主要适应症为骨折患者治疗和预防二次骨折发生，临床疗效明显。 2 国内外PTH的研发、生产与临床应用情况 近年来，外源性甲状旁腺素（PTH）的抗骨