阿托伐他汀的药物基因组学研究课件.pptVIP

一、高脂血症与阿托伐他汀简介 二、阿托伐他汀的药物基因组学研究 三、研究展望 一、高脂血症与阿托伐他汀简介 高脂血症：体内脂类代谢紊乱会导致VLDL(极低密度脂蛋白)产生过多或清除障碍以及VLDL转变成LDL(低密度脂蛋白)过多所致，并由此引发一系列临床病理表现的病症。 病因归纳： 原发性高脂血症，就是原来无任何其他疾病而发生高脂血症，一般是因为遗传因素。　　 继发性高脂血症，就是由于各种原因引起的高脂血症，比如：糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、肾移植、胆道阻塞等。　　 不良饮食习惯引起的高脂血症，如暴饮暴食、嗜酒、偏食、饮食不规律等。　 长期服用某种药物导致的高脂血症，如：避孕药、激素类药物等。　　 精神因素导致的高脂血症，就是由于长期精神紧张，导致内分泌代谢紊乱，天长日久形成高脂血症 。 阿托伐他汀 别名：立普妥(Lipitor) 阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium) 由美国Wamer-Lambert公司和辉瑞(Pfizer)公司共同开发，1997年在英国率先上市。 　　 作用机制： 抑制HMG-CoA还原酶　HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。 增加低密度脂蛋白(LDL)受体　阿托伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除增加。 抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成　胆固醇是合成VLDL必需的，本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。 抗动脉粥样硬化作用　阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。 市场 图为：07年我国样本医院的调血脂用药份额。 二、阿托伐他汀的药物基因组学研究 阿托伐他汀药代动力学相关基因多态性与降 脂反应 1.1 细胞色素P450家族： Kajinami 等报道了CYP3A4基因启动子区A290G多态性以及错义突变蛋氨酸445苏氨酸(M445T)与阿托伐他汀降脂疗效相关。 Kivisto等人在高加索患者的研究发现，洛伐他汀、辛伐他汀以及阿托伐他汀降低LDL-C的作用。 1.2 跨膜转运体家族 Kajinami等首先报道了MDR1基因C3435T多态性和口服10mg阿托伐他汀疗效之间的关系，服药后女性CC型携带者血清LDL-C下降最少，男性中则无此种相关性。 阿托伐他汀药效学相关的基因多态性 2.1 HMG-CoA 还原酶 Chasman等发现HMG-CoA还原酶两个紧密连锁的SNP12和29的多态性与普伐他汀降脂作用密切相关。 2.2 低密度脂蛋白胆固醇受体 (LDL-r) 目前研究发现LDL-r基因突变与辛伐他汀疗效有关，而与阿托伐他汀则未见报道。 脂质代谢相关基因及其它基因多态性 3.1 胆固醇7α羟化酶(CYP7A1) Kajinami等发现CYP7A1启动子A-204C多态性和ABC转运子G8天门冬氨酸19组氨酸(D19H)分别与阿托伐他汀降脂作用独立相关。 3.2 载脂蛋白E(ApoE) Garcia-Otin等人发现ApoE基因A49lT与阿托伐他汀的降脂作用有关，携带-491T等位基因的 患者应用阿托伐他汀后降低LDL的程度比未携带者明显增加。 治疗52周后，启动子区为GG纯合子者血清LDL-C水平明显高于野生型等位基因携带者。 治疗前，MT杂合子血清LDL-C比MM纯合子低11.2%(P=0.02)，表明这个突变直接影响基础脂质代谢。 治疗后，MT杂合子血清LDL-C降低的幅度虽然无统计学意义，但两组之间血清LDL-C绝对值的差距进一步扩大，提示 M445T变异也可能影响阿托伐他汀的疗效。 服药后女性CC型携带者血清LDL-C下降最少。 男性中则无此种相关性。 携带ABC转运子G8等位基因H19患者血清LDL-C下降幅度显著大于DD纯合子。 三、研究展望 阿托伐他汀的药物基因组学是目前冠心病和动脉粥样硬化治疗领域中的新进展，有关药物代谢及脂质代谢的基因多态性对阿托伐他汀药物疗效的影响，国外进行了一系列的研究，并取得了一些成果。但因尚处于起步阶段，所以仍存在一些问题。 存在的问题 (1) 相关的文献和资料较为分散，数量也有限； (2)国内尚无这方面的研究报道； (3)已发现与其它他汀类药物疗效有关的一些 基因，而与阿托伐他汀疗效的关系尚无报道； (4)样本量偏小； (5)大部分研究缺乏基因功能方面的证据。 未来研究方向 (1)整个代谢和发病信号通路的多基因研究； (2)包含多个位点的单倍体研究； (3)大样本及长期观察的前瞻性研究； (4)