脑缺血脑保护.pptVIP

非选择性NOS抑制剂 L-硝基-精氨酸甲酯（L-NAME） L-硝基-精氨酸（L-NA） L-单甲基-精氨酸早酯（L-NMMA） 由于对三种NOS（eNOS、nNOS、iNOS）都可能抑制，故对动物实验结果互相矛盾 选择性nNOS抑制剂 7-硝基吲唑（7-nitroindazole） 不影响血管反应性，但在大鼠中风模型中可以降低大约70%的皮质梗塞体积 选择性iNOS抑制剂氨基胍 在大鼠中风模型中缺血后给予本品，可以减轻缺血性脑损害，并有助于神经功能恢复 延迟24h治疗仍有保护作用，临床应用前景令人关注 11、蛋白酶抑制剂 　　　Caspase（半胱氨酸蛋白酶家族）在凋亡级联的信号启动阶段和执行阶段都起着重要的作用。在中风的动物模型中caspase抑制剂可以阻断细胞死亡并保护神经功能。Caspase抑制剂的治疗窗比谷氨酸受体拮抗剂长得多，因为缺血后凋亡似乎是一种迟发的方式发生的。 临床试验失败的原因 动物研究和人体研究的巨大差异 缺血机制错综复杂 不能耐受的副作用 难以评估不同的卒中类型 临床试验不合格，多数患者就诊时超过治疗时间窗 展 望 　　　神经保护剂的单一或联合应用都涉及治疗时间窗问题。随着影响学的发展（如弥散/灌注MRI鉴别缺血半暗带技术成熟），临床医生可以根据是否存在缺血半暗带，把握时机，确定个体化的治疗方案。脑缺血后神经损伤机制复杂,单一神经保护剂疗效受到限制,试图采用鸡尾酒（cocktail）配方和作用于不同环节上药物的序贯疗法。目前认为联合应用恢复脑血流和神经保护治疗对人类缺血性卒中最有效。 谢 谢 ! （1）NMDA受体竞争性拮抗剂：右吗喃，塞福太elfotel （2 ）NMDA受体非竞争性拮抗剂：硫酸美、右吗南 ?动物实验有效，临床试验不可靠 ?副作用大，精神障碍，心血管抑制，共济失调等 4.1.1　NMDA受体拮抗剂 4..1.2 NMDA受体亚型拮抗剂 *NPS 1506 动物实验有神经保护作用 治疗剂量无其它非竞争性NMDA受体亚型阻滞剂的副作用 已完成Ⅰ期临床试验 4.1.2 NMDA受体亚型拮抗剂 *CP 101，606（ceresine） 动物实验：可降低血清、脑脊液乳酸浓度，延迟细胞毒性水肿出现，减少梗塞体积 Ⅱ期临床试验对闭塞性卒中有效，对健康成人和重症卒中患者均具良好耐受性，为目前评价较高的神经保护药物 4..1.3 选择性NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂 GV 150526 阻断甘氨酸结合，然后阻断Glu激活受体 动物实验有效 血液动力学和CNS副作用很少 Ⅲ期临床试验结果阴性 4..1.4 选择性AMPA受体拮抗剂　　　 动物实验可减少梗死体积 相对不溶于水而有肾脏毒性 第二代药物水溶性很好，正在进行Ⅱ期临床试验 4.2 镁剂 镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。大规模多中心国际性MgSO4治疗卒中试验正在进行。 　镁对神经保护作用的可能机制是： 　①阻滞EAAs介导的Ca2+内流； 　 ②抗血管痉挛、增加缺血局部的脑血流量； 　③竞争磷脂离子连接位点，抑制脂质过氧化； 　 ④抑制缺血神经元的去极化； ⑤稳定血小板膜，抑制血小板聚集。 　　　由于 镁具有良好的神经保护作用，且价格便宜，来源广，副作用少，故可能成为临床上应用的重要神经保护剂。 5、GABA受体激动剂 　　　γ氨基丁酸（GABA）是哺乳动物内主要的抑制性神经递质，引起跨突触后膜的氯离子内流的增加和超级化， 而这些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABA受体激动剂氯美噻唑（clomethiazole）已在各种动物模型中显示出神经保护作用，可减少梗塞体积。 　　　临床Ⅱ期研究显示，以75mg/Kg的剂量治疗急性缺血性卒中是安全的，对缺血性中风病人的长期结果无效。但分组分析显示氯美噻唑对广泛性缺血性损伤病人有显著的疗效。针对这类特定病人群Ⅲ期临床试验目前正在进行。 6、蛋白生长因子 　　　 各种脑损伤的动物模型已经表明生长因子具有神经营养和神经保护作用。这些生长因子包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、神经营养素（NTs包括NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5）、转化生长因子-β(TGF-?)和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。 bFGF可减少局灶性脑缺血时的神经细胞凋亡，可能与Bcl-2基因表达上调，抑制Bax基因表达有关。 显著促进神经元轴突的生长，促进轴突网络的形成。 通过影响特殊的钙调节机制和能量代谢来稳定Ca 2+平衡。 通过ERK1/ERK2磷酸化来促进神经元存活。 增加胶质细胞内谷胱甘肽含量 增加开放的毛细血管数目 增加半影区的血供，减少梗死面积 促进新生血管的形成和毛细血管的修复 对抗NMDA的毒性