脑转移瘤分子通路课件.pptVIP

根据三原色原理叠加后的单色形成了第三种颜色并脱离了原本的单色颜色更加丰富象征着产品在原有空间的组合中产生了突破性的变化 根据三原色原理叠加后的单色形成了第三种颜色并脱离了原本的单色颜色更加丰富象征着产品在原有空间的组合中产生了突破性的变化 根据三原色原理叠加后的单色形成了第三种颜色并脱离了原本的单色颜色更加丰富象征着产品在原有空间的组合中产生了突破性的变化 根据三原色原理叠加后的单色形成了第三种颜色并脱离了原本的单色颜色更加丰富象征着产品在原有空间的组合中产生了突破性的变化 根据三原色原理叠加后的单色形成了第三种颜色并脱离了原本的单色颜色更加丰富象征着产品在原有空间的组合中产生了突破性的变化 脑转移瘤的生物学的研究及其明确的分子生物学通路 陈慧珍 摘 要 中枢神经系统性疾病或者脑转移瘤是今年来新兴的研究领域，尤其是对特殊器官转移研究。肺癌和乳腺癌是发展成脑转移瘤最普遍的两种癌症，这种并发症是导致病人死亡的主要原因。但美国FDA认为脑转移瘤的治疗远远没有达到要求。 摘 要 最近，有些文章报道乳腺癌能增加中枢神经系统疾病的发病率，但在肺癌中这一并发症并没有收到人们足够的重视这一。 由于缺乏模型和人组织样本以及脑转移瘤病人对临床试验的排斥，治疗脑转移瘤的进展一直受到阻碍。但是对治疗脑转移瘤最主要的阻碍是血脑屏障（BBB)。BBB能够阻止大多数的化学药物进入脑,这样就为脑转移瘤创造了一个避难所。 　　临 床 概 述 　 脑转移瘤是成年人中枢神经系最普遍的疾病，超过主要脑瘤的1/10。40-50%脑转移瘤来自肺癌，20-30%源自乳腺癌。脑转移瘤的特性与原发性肿瘤很不相同。肺癌病人往往会在原发性肿瘤确诊后的前两年内形成脑转移瘤，而乳腺癌病人往往是系统性转移疾病形成后或者是多次化疗之后会在中枢神经系统内复发。无论如何，脑转移瘤是发病率和致死率的一个重要原因。 　动物模型 模型：一般由亲代或脑转移瘤细胞系组成 模型制备：把脑转移瘤细胞系从左心室或者颈动脉注入到动物体内，再将细胞从脑中分离；然后重新注入，这样重复几次，建立组织特异性的亚细胞系 　　基因表达分析 　 为了获得脑转移瘤确切的分子标志，必须对病 人 的组织和模型间的基因表达进行对比和比较。 N-cadherin是依赖Ca2+离子的细胞间粘附分子，其参与了多个生物学进程，包括浸润、迁移、促进癌细胞存活、调节粘附和突触生依赖长。 Grinberg-Rashi等发现CDH2（N-cadherin）明显增加在已经发生脑转移的肺癌病人的原发性肿瘤细胞中。 　　基因表达分析 　 N-cadherin的过表达能够降低病人的生存率在已经分化的小细胞肺癌病人中。 N-cadherin拮抗剂，名为ADH-1或者Exherin，目前已经处于临床试验阶段。两个一期临床试验的报道：这种药物具有很好的耐受性，能够诱导局部反应和稳定疾病在肿瘤的治疗中。 　　基因表达分析 　 已经确定，WNT/TCF通路的激活有助于肺癌转移至脑和骨中。Nguyen等对107例人肺癌样本进行生物信息学分析，从而得到以T细胞因子-4（TCF4）为标志的肺癌系细胞向多种器官转移。 通过功能验证发现TGF4能够激活的三个组织特异性转录因子LEF1、HOXB9和BMP4，它们与转移瘤的发生有很大的关系。能够向脑转移并且表达TGF4肺癌细胞系（H2030-BrM3）LEF1和HOXB9明显增加，从而确定LEF1和HOXB9参与了肿瘤的转移，这两个基因的过表达都会增加肺癌向骨和大脑的转移率，然而无论敲除掉哪一个基因都会降低癌症的转移率。 　　　　Integrins 　 Integrins是一种异质二聚体蛋白，当它被激活的时候，能够促进细胞与细胞以及细胞与胞外基质的粘附。αvβ3是一种与玻连蛋白结合的Integrins，以能够在多种癌症包括乳腺癌、胶质瘤、卵巢癌、黑色素瘤中有特意性调节作用而著名。 在人癌细胞移植到小鼠的乳腺脂肪垫模型中αvβ3的表达与肿瘤细胞转移潜力有关，假定它能够使癌细胞与血小板相互作用，从而使癌细胞滞留在血管中。有趣的是，αvβ3的激活突变型形式的表达能够促进脑转移瘤的增值，在转移病灶使减少缺氧量达到12倍，并且促进血管再生达到2倍在含氧量正常的的肿瘤区域与对照组相比。 　　HER2 　 在乳腺癌病人的转移瘤中，HER2酪氨酸激酶受体基因的表达增加，尤其在脑转移中是相当明显的。 虽然曲妥单抗（trastuzumab）可以控制住乳腺癌引起的的系统系疾病，但在脑中复发的HER呈阳性的乳腺癌病人依然很多，这表示乳腺癌向脑部高转移率的关键