药物毒理学 第三章 药物对血液系统的毒性作用课件.ppt

第三章药物对血液系统的毒性作用 一、血细胞的生成 血液的组成：血浆和血细胞 血液系统的主要功能： 1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等） 2）缓冲功能 3）参与生理性止血功能和机体防御功能 血细胞的生成 1.造血器官：骨髓 2.造血过程（图3-1、图3-2） 血液毒性（hematotoxicity) 1.概念 药物对血液的形成和功能的影响 2.内容 对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制 3.典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制 二、对红细胞的直接毒性作用 基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血 红细胞毒性作用 一氧化碳中毒 氰化物和硫化氢中毒 铅中毒 高铁血红蛋白血症 氧化溶血 一氧化碳中毒 竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合 氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。 铅中毒 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶δ-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。 高铁血红蛋白血症 高铁血红蛋白形成：Fe2+ 代表药物：伯氨喹、非那西丁 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。 氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等 机制： 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinz bodies）。 伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制 （ G-6-PD缺乏者）： 华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代谢，导致还原性维生素K的功能缺乏 常用于动静脉血栓的防治；但其治疗范围相对狭小，且个体差异大 中毒解救：维生素K 三、骨髓抑制 骨髓抑制（bone marrow suppression） 临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。 血小板减少症 1）血小板生成减少：骨髓抑制——肿瘤化疗药 2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂 再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。 粒细胞减少症 1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松 2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素 白血病 引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等 * * 图3-1 血细胞生成模式图 淋巴细胞库 多能干细胞库 原红细胞 原粒细胞 原巨核细胞 血小板 （200×109/L~ 400×109/L） 红细胞 （♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L） 网织红细胞 白细胞 （5.4×109/L~ 9.1×109/L） 从骨髓中释放 图3-2 血液形成（1） 白细胞 吞噬细胞 粒细胞 中性粒细胞 （4.3×109/L） 嗜酸性粒细胞 （0.2×109/L） 嗜碱性粒细胞 （0.07×109/L） 单核细胞 （血液） 巨噬细胞 （肝、脾、骨髓） 淋巴细胞 T细胞 （胸腺，细胞免疫） B细胞 （骨髓，体液免疫） 图3-2 血液形成（2） Fe3+ 6-磷酸葡萄糖 6-磷酸葡萄糖酸盐 GSSG GSH Fe3+ Fe2+ G-6-PD 谷胱甘肽还原酶 NADP NADPH 伯氨喹 附：口服抗凝药的血液毒性