喹诺酮、非索非那定及头孢喹咪等药物新工艺探析.docVIP

喹诺酮、非索非那定及头孢喹咪等药物新工艺探析 　　摘 要：有机化学是生药化工的一个重要方面，对促进人们生活水平的提高和促进社会进步发挥了巨大作用，然而传统的有机化学在发展过程中造成了一系列生态环境问题，于是“有机化学”成了当前一个热门的话题，它主张采用无害的原料、溶剂和催化剂，而且要求高转化率、高选择性和原子经济性的有机合成反应。本文主要分析喹诺酮、非索非那定及头孢喹咪等药物的新工艺，以开发绿色合成新工艺。 　　关键词：喹诺酮 非索非那定 头孢喹咪 新工艺 　　有机合成是绿色化学的一个重要方面，对社会的发展起着不可替代的作用。绿色合成是绿色化学的理论指导，其最终目标是实现绿色化学的理想合成，从而从根本上消除污染物的排放。随着对环境保护的要求越来越高，各制药企业也逐渐把生产的重点转到药物生产的新工艺上来，从而减少污染物的排放。 　　一、喹诺酮药物合成的新工艺探析 　　喹诺酮（Quinolones）是一种抗细菌感染的药物，可广泛运用于各种敏感菌感染，由于其抗菌活性强、抗菌谱广、用药方便而成为临床第一大抗菌药物。目前已经生产的喹诺酮类药物有环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等，还有一些新型的喹诺酮类药物正在研制当中。 　　1.喹诺酮主环的合成工艺 　　喹诺酮主环的合成主要分为经Could-Jacobs环化反应形成主环和经分子内亲核取代反应形成主环。经Could-Jacobs环化反应形成主环是最常用的方法，具有反应步骤短、原料易得、收率较高（40%-65%）等优点，但是它只适用于一级烷基的喹诺酮类药物的合成、环合温度高、环合时容易出现两个不同环化方向的产物等缺点，因而这种方法较少适用[1]。而经分子内亲核取代反应形成主环使用范围比较广，几乎能够适用于N位上不同取代基或者不同环系上喹诺酮类衍生物的合成，而且能够避免异构体的形成以及高温反应。其中德国拜耳公司的工艺是以N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯和邻卤芳酰氯为原料，通过缩合得到α-取代芳酰基-β-二甲氨基丙烯酸酯，再通过经胺交换、环合制得喹诺酮主环，这种方法应用比较广。 　　2.喹诺酮主环的合成新工艺 　　目前采用的喹诺酮??环的合成工艺存在较大漏洞，一是胺交换反应不安全，二是胺交换时产生的二甲胺处理起来较为困难，生成物不容易降解，而且对环境污染较大[2]。对此，我们在胺交换时加入二氧化碳，从而使二甲胺形成二甲胺络合物[Me2NH2]+.[Me2N-CO2]-蒸馏出来，有效解决了这个问题。这种方法不仅促进了反应的平衡，而且能够提高反应收率，而且蒸馏出来的二甲胺络合物能够与甲酰基乙酸乙酯钠盐反应生成最初使用的原料，从而形成了一种反复套用原料的循环过程。 　　二、非索非那定药物合成的新工艺探析 　　非索非那定（Fexofenadine）是一种抗组胺药物，主要用于治疗慢性荨麻疹和过敏性鼻炎等[3]。目前非索非那定主要有6条合成工艺，但均存在一定的缺陷，基于目前对合成工艺的研究，提出了一条合成非索非那定的新工艺，它的起始原料为4-溴-（a，a-二甲基）苯乙酸甲酯4，通过Sonogashira反应，从而取代制得的炔化物4-[4-[4（羟基二苯基甲基）-1-哌啶基]-丁炔基]-a，a-二甲基苯乙酸甲酯6，6经过催化并且通过氧气催化氧化的定向羟基化，最终经过水解指的盐酸非索非那定。 　　在这种工艺中采用了Sonogashira反应，由非钯参与，在化合物4至化合物5的过程中，采用一锅煮的方法，使收率在80%以上；而且从化合物6至化合物8的过程中均采用了加成反应（原子利用率为100.0%），这就能够有效避免使用重金属和氧化汞造成的环境问题，因而不仅会降低成本，而且有利于保护环境，符合绿色化学的新理念[4]。 　　三、头孢喹咪药物合成的新工艺探析 　　头孢喹咪（Cefquinome）属于第四代头孢类抗生素，具有抗菌活性强、抗菌谱广、吸收快、低残留等优点，在海内外具有广泛的市场。目前头孢喹咪的合成主要有两种方法：一是7-氨基头孢烷酸与5，6，7，8-四氢喹啉发生取代反应后再与氨噻肟酸Ⅲ或者其活性物质发生酰化反应得到头孢喹咪；二是7-氨基头孢烷酸先与氨噻肟酸衍生物Ⅲ反应生成头孢噻肟Ⅳ，然后与5，6，7，8-四氢喹啉发生作用得到头孢喹咪[5]。但是上述方法中5，6，7，8-四氢喹啉取代头孢噻肟的收率比较低，因而采用一部法进行合成，将头孢噻肟Ⅳ直接合成头孢喹咪。 　　通过将头孢噻肟Ⅳ直接合成为头孢喹咪，以及关键中间体5，6，7，8-四氢喹啉反应生成头孢喹咪二氢碘酸盐，在整个过程中反应投料比为：头孢噻肟：三甲基碘硅烷：5，6，7，8-四氢喹啉：硫酸=1：3.5：4：4。这种方法中所采用的起始原料头孢噻肟Ⅳ目前制造工艺已经比较娴熟，而且由多家药厂在生产，价格较低；制造关键中间体方法简便，使用催化