化学毒物在体内的生物转运与转化优质课件.pptVIP

* * 血气分配系数在化学物引起中毒中起着非常重的作用。对某一种特定的气态物质来说，是一个常数。 * * * 位于表皮最上层的角质细胞含有紧密堆积的死亡角化细胞，是外源化学物经皮吸收的限速屏障。 * * 通过比较外源化学物经不同途径染毒的毒性可获得关于其吸收、生物转化和排泄的初步信息。 * * 外源化学物 体内的分布往往不均匀，达到各组织器官的速度也不相同。铅：经口一次染毒 2h后，剂量的50％在肝脏 1个月后，90％与骨结合。 * * 进入血液的化学物，在某些组织器官蓄积，且浓度较高，如果这些化学物质对这些组织器官未显示明显的毒作用，就把这些组织器官称作贮存库。 对急性中毒有保护作用，是慢性毒性作用发生的物质基础。 1、对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学物的量。 2、贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物间存在平衡，当血浆中游离型毒物被排除后（如通过生物转化和排泄），贮存库中的化学物就会释放进人血液循环，而成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害。 * * 血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是清蛋白的结合量最高。 不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同，如安替比林不结合，丙烯巴比妥结合 50％，杀虫剂狄氏剂结合99％。暂时贮存库 * * 肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。 * * 体脂可占肥胖者体重的50％，占消瘦者体重的20％。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。 因此，这类外源化学物对肥胖者的毒性要比消瘦者低。 脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内，如有机氯农药（氯丹、DDT、六六六）等。 * * 如氟离子可替代羟基磷灰石晶格基质中的OH，使骨氟含量增加。 而铅和锶则替代了骨质中的钙而贮存在骨中。 * * 屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。 * esp. nonionized, lipid soluble * * * * 此过程比较复杂，目前尚未研究清楚。：未被吸收和未被消化吸收的食物混合 * * 生物转化的结果是改变了毒物的化学结构和理化性质，从而影响了它们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。 * * 又叫生物活化 * * * * 1、水溶性显著增加； 2、是改变其毒效学性质。 终止药物的药效或降低外源化学物的毒性。（大多数）毒性增强，甚至产生致癌、致突变、致畸反应。（少数） 1相反应的作用主要是使被催化的底物暴露或获得一些功能基团，这些基团不仅增加反应产物的水溶性，而且使之易于进行2相反应。在2相反应中，内源性辅助因子与1相反应产物获得的功能基团作用而形成结合物。 * * 2、生物转化酶类在体内持续地少量表达，可称 为结构酶； 3、外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶 类合成，可称为诱导酶。 * * 经胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用（首过效应）。 吗啡：在小肠经细胞色素P-450的环孢菌素氧化反应及与葡萄醛酸结合反应，从而限制了这些药品的全身生物学活性。 不同的组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 * * 内质网富含生物转化酶是因为经尿液或胆汁排泄的外源化学物多为脂溶性，在内质网脂质双层中易于溶解进行生物转化。高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜，而高水溶性物质的代谢酶多位于胞液。 * * 醇、醛、酮氧化—还原系统和胺氧化 4、过氧化物酶依赖性的共氧化反应 * * 无论是催化反应的多样性，还是使外源化学物解毒或活化为活性中间产物的数量，P450酶系均在1相生物转化酶中居于首位。广泛分布于各种组织中，单一肝细胞内质网（微粒体）中含量最多，滑面内质网多于粗面内质网。 * * 根据重组DNA技术测定的氨基酸序列。 * * 1．两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制 如1，2—亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种毒物经醇脱氢酶催化代谢而导致毒性，临床上给予乙醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，故可降低1，2—亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。 * * * 1）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。 如β—二乙基氨基苯丙基乙酯（SKF－525 A）和胡椒基丁醚与P－450的结合而抑制其活性。 对氧磷能抑制羧酸酯酶，以致马拉硫磷水解速度减慢，加强马拉硫磷的生物学作用，表现为对昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。 2．非竞争性抑制 * * * 如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与P－450共价结合，破坏其结构和功能。 2）破坏酶 *