单基因性继发性高血压的基因诊断【课件.幻灯】.ppt

单基因性继发性高血压 的 基因诊断 单基因性继发性高血压 糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（GRH） 表征性盐皮质激素增多症（AME） 11?羟化酶缺乏症 17?羟化酶缺乏综合征 Liddle 综合征 Gordon 综合征 孤立型嗜铬细胞瘤 II A 型多发性内分泌瘤 II B 型多发性内分泌瘤 Von Hippel-Lindau综合征 I 型神经纤维瘤 高血压伴短指畸形  糖皮质激素抑制性醛固酮增多症 表征性盐皮质激素增多症 17?羟化酶缺乏综合征 11? 羟化酶缺乏症 Liddle 综合征 II A 型多发性内分泌瘤 II B 型多发性内分泌瘤 I 型神经纤维瘤 Von Hippel-Lindau 综合征 Gordon综合征 CYP11B1/CYP11B2 HSD11B2 CYP17 CYP11B1 SCNN1B, SCNN1G RET proto-oncogene RET proto-oncogene NF1gene VHL tumour suppressor gene WNK1、WNK4  单基因性继发性高血压基因诊断（国内） 病名 Liddle 综合征 IIa型多发性内分泌瘤 糖皮质激素抑制性醛固酮增多症 *Gordon综合征 单位 高研所、北医 高研所 内研所 高研所 历史 (Liddle 综合征) 1963 Liddle 首例报道 1994 Shimkets 肾上皮钠通道?亚单位 基因突变 1995 Hansson 肾上皮钠通道?亚单位 基因突变 特征 (Liddle综合征) 遗传 临床表现 常染色体显性遗传病 （16p) 肾上皮钠通道（ENaC) 基因突变 高血压 低醛固酮 低血钾 低血浆肾素活性（PRA） Liddle 综合征家系-1 Liddle综合征家系先证者的临床特征 男, 25 岁 18 岁发生高血压 血压：230/140 mmHg 血钾: 2.7mmol/L 高血压家族史: 母、兄弟、侄女 Liddle综合征家系先证者的临床特征 低PRA: 0 ng/ml/h (0.1-5.5) 低尿醛固酮 ：0.7 ug/24h (3.4-12.7) 联合用降压药无效 安替舒通治疗无效 氨苯喋啶（triamterene）治疗和低钠饮食后高血压和低血钾明显改善 1985年住院资料 氨苯喋啶和低钠治疗前后血压和生化指标改变 血压 血钾 尿ald (mmHg) (mmol/L) (ug/24h) 治疗前 230/140 2.7 0.7 治疗后 110/84 4.2 6.4 Liddle家系一级亲属的临床及生化检查 基因诊断方法 (Liddle综合征) 制备基因组DNA 从外周血（5-10ml）白细胞中抽提DNA DNA 直接测序 PCR 扩增 ? ENaC 513-638密码子 和 ? ENaC 524-631密码子 PCR纯化产物用 ABI 377 测序仪进行序列分析 基因诊断结果 (Liddle综合征家系-1)  5名家系成员 (II-1,3,5,7, III-2)， ? ENaC基因616密码子存在CCC - CTC (pro-Leu)的错义突变 先证者父亲(I-1)和其他年青子女 (III-3,4,5)未检出这一突变 Liddle家系成员? ENaC基因序列分析 已报道的Liddle综合征ENaC基因的致病突变 亚单位 密码子 碱基改变 蛋白改变 ? 564