浅析GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂.pptx

浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂主要内容GLP-1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用胰岛α细胞产生过多胰高糖素β细胞产生胰岛素减少胰岛素减少胰岛素减少胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少)糖输出过多2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷 胰岛素不足胰腺过多胰高糖素高血糖肌肉和脂肪肝脏Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.GLP-1：2型糖尿病治疗新选择胃肠道吸收葡萄糖胰岛素抵抗慢性β细胞功能衰竭胰高糖素抑制不足?细胞功能失调胰岛素分泌不足β细胞功能异常α-糖苷酶抑制剂二甲双胍格列酮类胰岛素、磺脲类格列奈类GLP-1DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40UKPDSADOPT8格列苯脲二甲双胍二甲双胍格列苯脲9胰岛素8.587.57推荐治疗达标目标 7.0%?6.560123450246810随机化后时间（年）现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化7.57常规治疗*罗格列酮6.56HbA1c 中位数(%)6.2% – 正常值上限时间 (年)*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 ?美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43以往的治疗增加体重和低血糖风险12年中体重增加最高达8kg胰岛素p0.05 格列本脲 vs.罗格列酮体重（kg）低血糖发生率**（%）格列本脲二甲双胍 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲随机化时间（年）患者报道的低血糖常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705GLP-1具有多种重要生理作用βα大脑胰腺饱腹感学习能力和保护神经系统 (动物实验)肠β葡萄糖依赖性胰岛素分泌胃GLP-1β胃排空胰岛素合成α葡萄糖依赖性胰高糖素分泌心脏心血管保护功能肝葡萄糖生成 L细胞分泌 GLP-1?被 DPP-4 分解Adapted from Baggio Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57800.60.680口服葡萄糖0.50.560600.40.440400.30.30.20.220200.10.10000静脉注射葡萄糖2型糖尿病患者肠促胰素效应降低对照组(n=8)2型糖尿病患者(n=14)2型糖尿病患者肠促胰素效应降低肠促胰素效应nmol/L胰岛素反应（胰岛素， mU/L）nmol / L胰岛素反应（胰岛素， mU/L） 060120180060120180时间(分)时间(分)Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright ? 1986 Springer-Verlag.生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹)药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹)6000GLP-1 输注时间(0.5 pmol/kg/min)GLP-1 输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者血浆 GLP-1:46 pM健康人血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者6000药理浓度的GLP-1可更好的恢复