手性药物布洛芬的体内药物动力学研究.ppt

手性药物布洛芬的体内药物动力学研究 contents 手性药物 绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体（起反应的物质）分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如由手只能带有手套一样。含手性因素的的药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。 手性药物的研究意义及其内容 手性药物对映体虽然结构相同，理化性质(除旋光性外)基本相同，但由于药动学和药效学性质往往不一致，存在着明显的差异，两对映体可被视为两种不同的物质，以消旋体给药可被视为两种药物的联合用药。作为消旋体的药物进入生物体内，在非手性选择性测定条件下得到的血药浓度是各对映体的总和，通过它并不能正确地指导人们的临床用药，直接关系到用药的有效性、安全性、合理性和可控性。最典型的一个例子就是有名的“反应停事件”。 上世纪三大药物灾难之一“反应停”致海豹畸形儿事件 生物系统内源性大分子物质如酶、受体、血浆蛋白、多糖和离子通道等都具有手性特征。这些生物大分子是由L- 氨基酸和D- 糖类构成的。药物与这些生物大分子都是以三维立体形式相互结合并发生作用的。因此,当立体构型不同的两个对映体进人体内就会产生立体选择性差异, 这就是手性识别。由于手性识别导致药物对映体具有不同的药效作用和药物动力学。 对映体在药效学上的作用差异 两对映体具有等同或相近的药理活性 两对映体具有相同的药理特性，但是活性强度不同。 药理作用主要由某一对映体产生。 两对映体具有完全不同的药理活性。 手性药物的药代动力学 手性药物的对映体在药物代谢过程中的立体选择性，表现在药物吸收、分布、代谢和排泄的整个生物转化过程中，也就是说来源于手性药物在生物体内的手性环境中与内源性手性大分子的相互作用。 吸收 由于对映体本身的理化性质相同，以被动转运方式吸收为主的手性药物在吸收过程中并不显示立体选择性。然而，部分药物以主动转运方式吸收，细胞膜载体或酶可以识别药物的空间结构，从而造成对映体吸收上的差别。 如，多巴胺( Dopamine)在大鼠小肠中的吸收是一主动过程，L-多巴胺通过肠内壁的速度就比不通过氨基酸泵而以被动方式转运的D-多巴胺要迅速得多。 分布 药物的分布程度取决于药物的血浆/组织的蛋白结合和分配系数。分配系数不存在立体选择性问题，而对映体与蛋白的结合则有立体选择性。 药物结合蛋白主要有白蛋白和a-酸性糖蛋白两种。通常，前者易于与酸性药物结合，后者亲和于碱性物质。手性药物的两对映体与血清白蛋白或a-酸性糖蛋白的结合上发生竞争，造成不同的对映体分布的选择性。对于蛋白结合率很高的药物，微小的对映体选择性差异即会引起分布的改变。 如抗心律失常药毗美诺 (+)-对映体的游离分数是(-)-对映体高58% 代谢 药物在体内的代谢有多种途径，每种途径又有多个步骤。这一系列过程大多数都有生物大分子参与，参与代谢的酶和受体等可能会优先与某一对映体结合或作用，从而优先代谢该对映体。 普蔡洛尔R-对映体的活性小，但首过效应强，经口服外消旋体普蔡洛尔后总血药浓度中活性大的S-对映体的浓度大于R-对映体。原因就在于肝脏对R-对映体的首过代谢具有立体选择性 排泄 药物排泄的最主要器官是肾脏。肾脏排泄涉及肾小球滤过、肾小管主动分泌和主动、被动再吸收等过程。其中肾小球滤过无立体选择性，而选择性差异大多来自于主动分泌过程，同时也不可排除主动再吸收和肾脏对药物代谢过程中的立体选择性影响。 其它因素对立体选择性的影响 种属差异 年龄与性别 疾病 药物相互作用 布洛芬各对映体之间的相互作用 近十年来，对于布洛芬消旋体给药与单纯右旋布洛芬(S(+)-布洛芬)形式给药孰好孰坏的争议一直是一个焦点问题。 布洛芬 口服吸收快，服用后1 -2小时即达血药浓度高峰(tmax: 1-2h )，血浆半衰期约为2小时(t1/2:1-2h)。进入血液的药物与血浆蛋白结合率高C 99% )。绝大部分在肝脏中代谢，主要代谢产物为羟化和羧化产物。90%以上经肾排出(包括少量原形药物)。 主要适用于解热，减轻轻度至中度疼痛，如关节炎，神经痛，肌肉痛，头痛，牙痛，痛经，感冒及流感症状。 Gebro Broschek公司已经于1994年率先在澳大利亚将单纯的S(+)一布洛芬对映体产品推向了市场。 静脉注射给药后布洛芬两对映体间的相互作用 实验方法 将18只日本白色种雄性家兔分为3组，分别为消旋体给药组、R(-)-布洛芬和S(+)-布洛芬对映体给药组。消旋体布洛芬给药剂量为100 mg/只，各对映体单独给药剂量为50 mg/只 。给药前及给药后0.083, 0.167, 0.333, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5小时由家兔