CYP2c19基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究现状.docVIP

CYP2c19基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究现状 　　【摘要】氯吡格雷是治疗ACS/PCI患者的标准药物，临床使用中经常发生氯吡格雷抵抗的现象，其机制暂不清楚。细胞色素P450酶的编码基因CYP2c19具有高度多态性，其显著影响氯吡格雷的代谢，研究氯吡格雷的药物基因组学能个体化指导临床用药。 　　【关键词】氯吡格雷抵抗；CYP2c19； 基因多态性； 药物基因组学 　　【中图分类号】R319【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2014）01-0375-01根据最新的美国心脏病学会（ACC） /美国心脏学会（AHA） ，以及欧洲心脏病学会（ESC） 指南，联合应用氯吡格雷和阿司匹林已经成为了急性冠脉综合征（ACS） 患者和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的标准抗血小板治疗。在氯吡格雷标准治疗后血小板聚集率仍然较高的患者被认为对氯吡格雷低反应或无反应，即氯吡格雷抵抗。大量研究显示，细胞色素P450酶的编码基因之一CYP2C19 基因多态性是引起氯吡格雷抵抗的重要因素，美国食品与药品管理局（ FDA）甚至黑框警示 ：使用氯吡格雷前注意患者CYP2C19 的基因型 [1]。现就其研究现状作一综述。 　　1 氯吡格雷的吸收代谢及氯吡格雷抵抗 　　1.1氯吡格雷吸收 　　氯吡格雷在小肠的吸收受多耐药P-糖蛋白的限制。编码小肠多耐药P-糖蛋白的ABCB1（ 或MDR1） 基因多态性会影响氯吡格雷的生物利用度。ABCB1 基因频率在不同人群中存在差异，中国人群ABCB1 3435 CT 基因型频率与高加索人近似，但比黑人或印度人低[2-4]。ABCB1 与氯吡格雷药物反应的相关性有待于在不同人群中进一步研究。 　　1.2氯吡格雷的代谢 　　氯吡格雷是噻吩并吡啶类前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450（ CYP） 的代谢才能转化为有活性的代谢产物，这些活性代谢物不可逆地抑制二磷酸腺苷（ ADP） 受体（ 由P2Y12 基因编码） ，并进一步抑制纤维蛋白原受体（ 糖蛋白[GP]Ⅱb/Ⅲa 受体，由ITGB3 基因编码） 与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板聚集。口服氯吡格雷后，约85% 的药物在肝脏经过肝羧酸酯酶代谢转化为无活性的物质，约15% 经过肝细胞P450 系列酶（CYP1A2， CYP2B6， CYP2C9， CYP2C19， and CYP3A4/5等编码） ，经过两步氧化反应转化为有活性的代谢产物[5]。???项研究表明，对氧磷酶1（PON1）可能也参与了氯吡格雷的活化[6]，然而，这项发现与已经报道的PON1等位基因和氯吡格雷反应变异性之间的关联在其他多项研究之中并不可重复[7]。 　　1.3氯吡格雷抵抗。 　　目前关于氯吡格雷抵抗的定义都是经验性的，没有明确的定义，但是有一个被广为认同的概念： 在足量的抗血小板剂量下，氯吡格雷的靶点仍有持续的活性[8]。也有人称氯吡格雷抵抗有临床和实验室两层含义。临床定义指虽给予氯吡格雷标准化治疗，但不能达到预期的药效学作用，仍有闭塞性心血管事件发生[9]。实验室定义指虽给予氯吡格雷标准化的治疗但实验室仍监测到血小板活性未受到有效抑制[10]。目前检测血小板功能有多种方法，应用广泛的有比浊法（LTA） 、血管扩张剂刺激磷蛋白（VASP） 法，全血阻抗法、PFA -100 和快速血小板功能分析仪（ VerifyNow）。POPULAR 试验[11]比较了6 种不同的血小板功能试验，证实VerifyNow 法与临床终点之间具有最高的相关性，同LTA 法具有相似的曲线下面积。 　　1.4氯吡格雷抵抗的机制 　　氯吡格雷抵抗的机制尚未阐明，目前所知的有基因多态性、药物的相互作用以及炎性因子等。质子泵抑制剂（PPIs）是最先被提出来有可能影响氯吡格雷代谢的药物。有研究发现PPIs可抑制氯吡格雷的抗血小板作用[12]，同时临床研究证实急性心肌梗死患者联合应用氯吡格雷和PPIs明显增加再梗死的风险[13]。关于他汀类药物之间的相互作用，有大量的试验利用VerifyNow 法检测血小板聚集度，排除了他汀与氯吡格雷之间显著的相互作用，指出以上药物的联用是安全的[14]。近年来，炎性因子对氯吡格雷作用的影响也备受关注。Gorie 等[15]发现，ADP 诱导的血小板聚集与干扰素诱导蛋白和白细胞介素6（ interleukin-6， IL-6） 的血清水平有正相关关系，而与抗炎性细胞因子IL-10 和IL-4 的血清水平有负相关关系。 　　2CYP2c19基因多态性 　　CYP2c19基因多态性属于单核苷酸多态性，具有高度基因多态性，已知有超过25种等位基因型[16]。野生型CYP2C19 * 1等位基因与CYP2C19介导的代谢功能相关。最常见的CYP2C19功能损失的等位