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LncRNA在泌尿系肿瘤中研究进展 　　摘要：LncRNAs是基因表达过程中重要的调控因子，并与细胞生长、增殖、分化及生存等重要通路相互作用。回顾当前lncRNAs的生物学进展，揭示其与前列腺癌、膀胱癌及肾癌的联系，我们将对肿瘤的生物学机制有更深的了解并为泌尿系肿瘤的治疗提供了新的治疗靶点。 　　关键词：LncRNAs；泌尿系肿瘤；生物标志物 　　1 LncRNA的定义 　　人类DNA中，蛋白编码基因所占比例80%的基因转录为无蛋白编码功能的RNA转录体[1]。这些转录体被称为非编码RNA（ncRNA）。ncRNA按其长度可分为小非编码RNA和长链非编码RNA。LncRNA长度一般超过200个核苷酸残基，大多由RNAⅡ转录，缺乏有意义的开放阅读框架，不能编码蛋白，包括正义、反义、双向、基因内、基因间。目前研究的热点仍集中于ncRNA如微小RNA、小干扰RNA等，其生物学的许多方面得以阐明，但LncRNA所扮演的功能角色却知之甚少。 　　2 LncRNAs在泌尿系肿瘤中的生物学功能 　　众多研究表明，LncRNAs在基因信息处理每一步骤中都发挥着多面手的角色。LncRNAs与主要细胞通路相互作用调控细胞增殖、分化及凋亡，其功能转变是许多恶性肿瘤的发病机制。LncRNAs为基因表达的表观调控者，通过染色质结构的微调控制驻留在同一染色体或其他染色体上的基因表达[2]。 　　2.1LncRNAs顺式阻遏作用 顺式调控LncRNAs中最突出的就是XIST，它控制男性与女性间性连锁基因的剂量补偿。XIST仅表达于女性非活跃的X染色体并大量积累，将X染色体包围，导致其对RNA多聚酶Ⅱ排斥并使抑制性组蛋白标记物快速增加。这样，XIST以顺式作用使整个X染色体处于沉寂状态。继而，与X染色体增加、低水平甲基化及XIST重新表达有关的男性肿瘤即会出现[3]。 　　2.2LncRNAs反式阻遏作用 反式作用LncRNA的第一个样本源于乳腺致癌基因HOTAIR。正常细胞，HOTAIR与染色体重组多梳阻遏复合物2（PRC2）相结合，靶向定位于HOXD位点，PRC2使胚胎转录因子处于沉寂状态。肿瘤HOTAIR过度表达可致使PRC2基因组重新定位，并诱导肿瘤转移抑制基因沉默进而促使癌症进展[4]。与乳腺癌HOTAIR相似，前列腺PTCA1复合物也与PRC2相关。PTCA1在转移性肿瘤明显过度表达，表明PTCA1可作为前列腺癌特异性转录阻遏物以控制细胞增殖，这也许在前列腺癌演化进程中发挥重要作用[5]。 　　2.3.LncRNAs激活作用 LncRNAs也可作为转录激活因子，同样前列腺特异性转录体（PCGEM1）也具此功能。PCGEM1是具有前列腺高度特异性、雄激素调控作用的lncRNA，国人及非裔美国人前列腺癌中其表达显著增高。在前列腺癌细胞过度表达促进了细胞增殖，减弱了多柔比星诱导的p53和p21表达，另外具有抑制凋亡的功能。在前列腺上皮内瘤的前体病变，前列腺癌相关非编码RNA1处于上调状态，且与前列腺癌细胞的生存力呈正相关[6]。 　　3 膀胱癌及肾癌 LncRNA基因表达受干扰 　　3.1 11p15.5基因位点 11p15.5基因位点编码数个lncRNAs和转录因子，此过程在泌尿系恶性肿瘤中常受到干扰，KCNQ1反义转录体1（KCNQ1OT1）为顺式作用的LncRNA，与伯-韦综合征（BWS）多个染色体重组有关。孕产妇特异性甲基化的丢失是BWS中最常见的缺陷，导致KCNQ1OT1的激活及细胞增殖负性调节器和肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1C的沉默[7]。H19与KCNQ1OT1相邻，是父方印记、母方表达的转录体，在发育中的胚胎十分常见。IGF2/H19位点的干扰印记与泌尿系肿瘤密切相关。Wilms瘤中，H19在染色体及IGF2双等位基因表达均呈沉寂状态，从而肿瘤细胞提供了生长优势。印记缺失及IGF2双等位基因的表达也可见于人前列腺和衰老的移行细胞模型，同样也存在于正常前列腺组织，男性相关癌症中更是广泛存在[8]。另有报道称，膀胱癌父方H19等位基因处于低甲基化水平，H19发挥反式作用阻遏物的作用，通过抑制细胞间钙黏附糖蛋白CDH1及裸角质膜同源蛋白拮抗剂促使癌症细胞的体内外转移。H19的表达是由c-MYC基因和肿瘤抑癌基因p53的缺失直接诱导而成，这更进一步地支持了H19为强效致癌基因。值得注意的是，肝细胞和膀胱癌低氧诱导的H19水平增加了基因促进血管生成、细胞存活及细胞增殖水平[9]。与此相反，H19编码的miR-675作为肿瘤抑制剂，在应激或致癌信号存在情况下通过降低胰岛素样生长因子1受体水平抑制细胞增殖[10]，表明转录体的多功能性源于H19的基因位点。 　　3.2 14q32.3位点 14q32.3位点也于泌尿系