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 新药临床前药物毒理学评价 新药临床前毒理学研究的意义 ? 严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。 ? 新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。 药害事件 1、沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐； 时间: 1957年上市； 国家: 德国及其他国家； 危害：海豹畸形； 意义：加强新药临床前药物毒理学评价。 2、乙烯雌酚与少女阴道癌 ? 药物：乙烯雌酚； ? 治疗：患者母亲，保胎； ? 美国，1966-69年； ? 危害：少女阴道癌（8-25岁）； ? 迟发性毒性作用。 20 世纪的药物灾难 　　消毒药导致“蓝色人” 　　1900 ～ 1940 年，欧美各国发现有些病人被阳光照射到的皮肤呈蓝色，其余的皮肤呈灰色。后经研究证实，起因是这些病人使用了硝酸银等消毒药物。 　　金盐危害 　　本世纪 20 年代出现的治疗肺结核的特效药“金盐”，给病人造成皮疹、肝肾功能损害及粒细胞缺乏等危害。 　　汞中毒 　　医学界曾发现许多儿童患怪病，症状为盗汗、手足发红并剧痛、口腔发炎、脱酸及烦躁不安，少数儿童不明不白地死去，后经查实，是那些治疗皮肤病的汞类药在作怪。 　　二硝基酚造成白内障 　　二硝基酚是 30 年代使用的一种减肥药，欧美国家有上百万的肥胖妇女因服用此药减肥变成白内障患者。 　　孕激素导致阴阳人 　　 50 年代，美国发现许多女孩子的生殖器官发生男性改变，后来查实，这是母亲在孕期服用当时认为无害的孕激素保胎造成的后果。 　　二碘二乙基锡中毒 　　1951 年，法国 270 名疥疮患者因服用二碘二乙基锡而出现头痛、呕吐、虚脱、失明等症状，其中 110 名死亡。 　　三苯乙醇引起白内障 　　50 年代，美国推出降低胆固醇的新药兰苯乙醇，千余人服用此药患了白内障。 　　反应停”导致怪胎 　　60 年代，德国发现许多孕妇生下没有手、脚的怪胎，后来发现这是由于孕妇服用了治疗妊娠反应的药物“反应停”而引起的。 　　乙烯雌酚引起阴道癌 　　1969 ～ 1996 年，美国波士顿妇科医院发现 99 例十多岁的少女患阴道癌，原因是患者母亲曾因先兆流产而在孕期服过大量的乙烯雌酚。 　　非阿尿苷引起肝衰竭 　　1993 年，美国肝炎新药非阿尿苷，使 15 例乙肝受试者有 5 例死于肝衰竭。 3、磺胺酊剂与肾脏损害 ? 药物：二甘醇的磺胺酊剂； ? 治疗：感染性疾病； ? 美国：马森吉尔药厂，未经批准， 采用二甘醇代替酒精； ? 危害；肾功能衰竭； 惊动全国的齐二药厂假“亮菌甲素”事件迄今在中山大学附属第三医院已经造成9人死亡。被齐二药厂用来替代“丙二醇”生产“亮菌甲素”注射液的“二甘醇”，自1935年起曾至少引起4起震惊全球的重大药害中毒事件，近500人死亡。光是外涂在烧伤病人的皮肤上就能致命的“二甘醇”，这次是通过合法的药物批文、合法的招标程序、合法的进货途径，直接点滴进64名无辜病人的静脉里。 ????中山三院感染科主任高志良接受本报独家专访时透露，作为工业溶剂的“二甘醇”对人体的致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤体重的人仅需10毫克就可致死。而齐二药厂生产的假“亮菌甲素”注射液二甘醇含量达325.9毫克/毫升，64名病人共使用了887支10毫克规格的假“亮菌甲素”，相当于129-2000倍致死剂量的“二甘醇”直接点滴进病人静脉里！ 4、拜斯停与横纹肌溶解症 ? 药品名：西立伐他汀钠片 ? 治疗：高脂/胆固醇血症； ? 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口； ? 危害：横纹肌溶解症，肾损害； ? FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。 5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 ? 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; ? 鼻塞； ? 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、 康得、感冒灵胶囊）； ? 危害：出血性脑卒中； ? FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。 6、氨基糖苷类抗生素与耳聋 ? 药物：庆大霉素，卡那霉素； ? 治疗：感染性疾病； ? 危害：我国聋哑儿童180万，药物 致聋哑占60%，约100万。 严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。 新药临床前毒理学研究的目的 （1）发现中毒剂量； （2）发现毒性反应； （3）确定安全范围； （4）