转录共激活子taz的分子调控机制及其生物学功能的研究-生物化学与分子生物学专业论文.docxVIP

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2018-06-28 发布于上海
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转录共激活子taz的分子调控机制及其生物学功能的研究-生物化学与分子生物学专业论文

复旦大学博士毕业论文TheTAZtranscriptionco-activatorhasbeenshowntopromotecollproliferationandtoinduceepithelml-mesenchymaltransition(EMl)．RecentlywehavedemonstratedthatTAZisphosphorylatedandinhibitedbytheHippotumorsuppressorpathway,whichisalteredinhumancancer．ThemechanismofTAZ-mediatedtranscriptionisunclear．WedemonstrateherethatTEAl)isakeydownstreamtranscriptionfactormediatingthefunctionofTAZ．DisruptionofTEAD-TAZbindingorsilencingofTEADexpressionblockedthefunctionofTAZtopromotecellproliferationandtoinduceEMT,demonstratingTEADasakeydownstreameffectorofTAZ．WealsoidentifiedCTGF,agenethatregulatescelladhesion,profiferationandmigration,asadirecttargetof眦andlEAD．OurstudyestablishesafunctionalpartnershipbetweenTAZandTEAl)undernegativeregulationbytheHipposignalingpathway．TheTAZtranscriptionco-activatorpromotescellproHferafionandepithelial-mesenchymaltransition．TAZisinhibitedbYtheHippotumorsuppressorpathway,whichpromotesTAZcytoplasmiclocalizationbyphosphorylation．WereportherethatTAZproteinstabilityiscontrolledbyaphosphodegronrecognizedbytheF-boxproteinB-TrCPandubiquitylatedbytheSCF／CRLlI}TrC9E3ligase．TheinteractionbetweenTAZandJ3-T1-CPisregulatedbytheHippopathway．PhosphorylationofaphosphodegroninTAZbyLATSprimesitforflfftherphosphorylationbyCKlcandsubsequentbindingbyB-TrCETherefore,theHippopathwaynegativelyregulatesTAZfunctionbybothlimitingitsnuclearaccumulationandpromotingitsdegradation．Thephosphodegron-mediatedTAZdegradationplaysanimportantroleinnegativelyregulatingTAZbiologicalfunctions．TheHippopathwayregulatesorgansizebycontrollingbothcellproliferationandapoptosis．TAZfunctionsasatranscriptionalco-activatordownstreamoftheHippopathwayandhasbeenimplicatedinhumancancerdevelopment．AkeystepintheHippo_1AZpathwayisphosphorylationofTAZbyLATSkinase，whichleadstoTAZinhibitionbybothcytoplasmicretentionanddegradation．However,themechanismofTAZdephosphorylationandtheresponsiblephosphataseareunknown．HereweidentifiedPPIasabonafideTAZphosphatase．PPlAdephosphorylatesTAZatSer89andSet311，promotesTAZnucle