SNP与CNV对.pptVIP

然而即使如此，当前的各种CNV 全基因组扫描技术平台仍然具有一定的局限性，比如对于更小的CNVs 检出效力有限( 20 kb)，位于扩增富集区(通常是产生新突变的热点)或人类基因组中某些“新”的区域内的CNVs难以检测到等。 * CNV分析软件和算法 目前已经发展了多种在全基因组水平推算CNVs的软件包和算法模型。其中比较常用的算法是隐马可夫模型(Hidden Markov Model，HMM)、环状二元分割(Circular binary segmentation,CBS)、等级分割(Segmentation algorithm)、核平滑算法(Kernel Smoothing algorithm)等。但是，无论哪种方法都具有一定的假阳性和假阴性率。 * 事实上，由于不同的样本、不同的算法、使用不同的参考样本组，而且CNVs 判别标准也不尽相同，造成不同研究之间重合的CNVs 仅介于25%～45%之间。既使同样的研究样本，用不同算法得到的CNVs重合率也只有72%。这提示不同类型算法/ 软件之间可能具有一定互补性。 * 利用父母- 子女三人同胞对(Trios)样本分析时发现，子女中绝大多数的CNVs 遗传自父母，这些位点称为遗传性CNVs( inherited CNVs)，而新发生的与父母染色体同源序列重合率 50%的CNV，称为新的CNV 或新的拷贝数突变(De novo CNVs，or De novo CN mutations)。 遗传性CNVs通常是某些疾病具有家族聚集性的遗传学基础，而新的拷贝数突变可能导致某些散发性疾病的发生。 * CNV全基因组关联分析的流程 * 通过CNV 全基因组关联分析评价新的拷贝数突变在散发性疾病中的作用 目前的CNV 全基因组关联分析主要集中在散发性疾病与新的拷贝数突变方面。 传统认为，遗传性疾病通常是指遗传性状与改变蛋白质结构、功能或调节的突变碱基以孟德尔遗传方式分离。然而，临床遗传学家发现，至少有97%的疾病是散发的，而且不涉及任何基因的突变，仅仅源于CNVs。 * 那么散发性疾病的分子基础是什么呢？ 目前认为它通常是由一个染色体异常或隐性性状或新的显性突变引起的。因此对于大部分散发性疾病病例来说(甚至可能包括遗传性疾病)，新的拷贝数突变可能是一个主要的遗传性机制。也有可能部分散发性疾病源于分布于相同或不同位点的两个不同(父母)来源的CNVs 组合，而仅携带其中之一的个体不会发病。 * * 遗传性CNVs 的全基因组关联分析 目前，鉴定到疾病易感性相关的遗传性CNVs位点的全基因组关联分析报道较少，这主要是因为遗传性CNVs的鉴定比起新的拷贝数突变，还面临着很多困难： 1、现有技术鉴定到的遗传性CNVs通常较短，很少超过100 kb，不如新的拷贝数突变那样容易被发现，而且涉及基因较少，结果难以解释。 2、CNPs 以一定频率分离，然而约10%的多等位位点由于在人群中存在比较复杂的分离和遗传方式，所以很难简单地使用“缺失”或“扩增”来描述。 * 3、新的拷贝数突变的鉴定只能基于以家系为基础的研究样本(trios或父母- 子女对)，而遗传性CNVs 的鉴定常使用无关病例- 对照样本，因此后者可能会受人群分层等因素的干扰。 4、新的拷贝数突变往往都是患者和对照之间的明显差异，也就是说这样的位点对于特定的疾病有较高甚至是完全的外显率，而遗传性CNVs 可能只有中等水平的外显率，导致难以通过全基因组关联分析鉴定出来。 * 尽管如此，目前仍然有一些遗传性CNVs 全基因组关联分析的报道： Yang 等用Affymetrix 500K 芯片分析了350 名骨质疏松症患者和350 名对照，鉴定到74 个CNPs 区域，其中4q13.2处的缺失型位点与疾病紧密相关．精细定位发现其中的UGT2B17基因存在明显的缺失现象。 * 在定位遗传性CNVs 累及的可能易感基因时，通常有两种方式： 1、如果该CNVs 本身累及了编码基因，通常通过功能候选的方式找到可能在疾病发生发展过程中有重要作用的基因。 2、如果CNVs 本身位于非编码序列，通常利用其与SNP 位点或染色体区段的连锁不平衡来找到相应的致病基因。 遗传性CNVs，尤其是罕见的遗传性CNVs与疾病易感性的关系，可能是未来CNV 全基因组关联分析的新的研究热点。 * 展望 现有的CNV 全基因组关联分析初步展示CNV 在复杂疾病易感性中的重要作用。相信随着高通量全基因组CNVs扫描平台和新的统计推算方法的不断发展，基于CNVs 这一新的遗传易感标志的GWAS 将和基于SNPs 及其单体型的传统GWAS 一样，成为研究疾病遗传易感性的有力工具。 联合使用SNPs 和CNVs这两个具有互补性的遗传标志，将为深入理解复杂疾病的分子机制和鉴定易感基因，对遗传