上皮干细胞综述.docxVIP

引入我们为什么需要干细胞：1，凋亡坏死细胞需要填补；2，损伤需要新的细胞来修复。干细胞具有强大的自我更新能力，并且可以分化成任何想要的细胞。引用一句Dvorak一句话：肿瘤就是没有治愈的损伤：文章第二段。这三者之间呢存在非常大的关系，今天我的讲解重点就在于，损伤修复和肿瘤发生的微环境存在怎样的相似？干细胞分别是如何参与损伤修复和肿瘤形成的。微环境比较首先我们先对于损伤和肿瘤的微环境进行一个比较。在受到损伤后，我们体内的上皮细胞，表皮细胞以及骨髓来源的一些细胞将会发生动态的相互作用，从而快速的将伤口关闭，并进行下一步的组织修复。我们来看这张图，描述了损伤时皮肤局部的微环境变化。皮肤损伤激活血小板和血凝块的产生。血小板释放很多生长因子和化学引诱剂来募集免疫细胞，并在转录生长因子B（TGFb）和血小板来源的生长因子（PDGF）的作用下激活纤维原从而形成肉芽组织。坏死和凋亡的细胞释放高移动性的组蛋白1（HMGP1）和前列腺素E2（PGE2）从而刺激上皮细胞的增殖。接下来就会发生一些纤维原细胞的增殖，细胞外机制的重建，血管再生，和组织联系的重建。上皮细胞会在受到刺激后发生增殖并迁移到肉芽组织中从而修复皮肤。一旦表皮已经重建，表皮细胞和纤维细胞就会合成ECM蛋白，帮助形成新的基底膜。其他组织的修复机制基本和表皮修复的机制是相似的。这张图描述的是鳞状细胞癌发生时，局部微环境的变化。在鳞状细胞癌发生的表皮中，微环境非常的相似，上皮细胞产生的生长因子和细胞因子以旁分泌或者自分泌的方式引发肿瘤的生长，侵袭，以及炎症浸润。肿瘤核心或者肿瘤细胞中的坏死细胞会由于给予HMGB1和PGE2而死亡。而损伤和肿瘤两者关键的不同点在于，损伤修复是一个自主限制的过程，而肿瘤发生却不能收到控制，肿瘤会继续生长，侵袭正常组织并扩散甚至转移。这个表格中详细的罗列了在组织损伤中及肿瘤发生过程中相关的细胞因子化学因子和生长因子发挥的作用。上皮干细胞和组织损伤一些研究表明，在成年小鼠的表皮存在很多干细胞，这些干细胞存在于不同的位置形成不同的干细胞群，他们会保持着最适合所在位置的分化谱系。毛囊干细胞保持毛发谱系，皮脂腺干细胞产生分化的皮脂腺细胞细胞，在滤泡表皮（IFE）中干细胞产生表皮的最外侧隔离层。为了应对损伤，不同的干细胞群之间功能上会有相互的联系。1，在WNT通路的持续活化时，滤泡性表皮中的干细胞可以重新编程为成为毛囊干细胞。2，将表皮细胞移植到受体小鼠中，这些细胞的分化结果和功能和原来可能是不同的，本来应该分化为皮脂腺和IFE的细胞移植后形成了毛囊。人们首先对bulge区也就是大家认为存在干细胞的毛囊根部进行了研究。1，K15+是第一个用来鉴别bulge cell的标记，研究发现，K15 +隆起细胞的后代从毛囊迁移到伤口边缘，并朝向伤口中心27迁移。这些细胞会长期的对于毛囊区发挥作用，但是这些细胞对于IFE的贡献是暂时的，在完成伤口愈合几周后这些细胞会从IFE中丢失。说明只有在某种特殊机制下，这些迁移才会发生。在这个标记发现之后，人们相机发现了很多不同的标记。他们之间有实质性的重叠，但是研究发现，他们对于伤口愈合的作用是不同的。2，LGR5 bulge cell：富含亮氨酸的重复G蛋白偶联受体5。LGR5 +细胞处于较低的bulge区，与靠上部的bulge细胞相反，LGR+细胞在损伤时发生的不是强制性慢循环。发生损伤后，LGR5 +细胞向上迁移到IFE和皮脂腺中，开始增殖分化产生后代。它的后代可以留在伤口的IFE超过1年。3，SOX9+细胞：研究发现这些细胞可以永久的存在IFE中，形成IFE。渐渐的人们发现，在峡部包括其中的连接部都存在干细胞。比如说isthmus区：1，LGR6+cell：LGR6 +干细胞的后代有助于表皮修复，它们会进入到IFE中，分化成多个表皮细胞谱系并且积极地促成毛囊形成。2，GLI1+ cell：在bulge区和isthmus区还有一类细胞，GLI1+细胞，GLI1是一种可以被sonic hedgehog（SSH）所激活的转录因子。SSH是一种接触毛囊的感觉神经元分泌的物质，可以激活hedgehog途径。GLI1阳性的细胞在表皮损伤后迁移到IFE，在IFE对再生的上皮及表皮做出长期贡献。还有Sebaceous gland皮脂腺区BLIMP1+细胞：B淋巴细胞诱导的成熟蛋白1标记皮脂腺干细胞，研究表明这些细胞存在于IFE的底部，并可以存在数月。还有人研究了毛囊干细胞是不是伤口愈合的全部，或者说失去毛囊干细胞伤口愈合还能不能发生？人们使用mutant Edaradd鼠作为工具对毛囊干细胞在皮肤愈合中的作用进行了研究。这种鼠的EDAR相关结构域突变，导致毛囊缺失。研究发现在毛囊缺失的鼠身上，伤口还是可以愈合。说明毛囊干细胞在皮肤愈合作用中只占了一定