第5章 抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生课件）.ppt

第五章 抗菌药物作用机制和细菌耐药性 一抗菌药物干扰细菌细胞壁的合成 二抗菌药物损伤细菌细胞膜 细菌的细胞膜为一层半透膜，具有选择性的屏障作用。 三抗菌药物影响细菌蛋白质的合成 1.细菌蛋白质的合成 细菌蛋白质合成分三个阶段 起始阶段(氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类) 延长阶段(氨基糖苷类、氯霉素类、红霉素类、林可霉素类) 终止阶段（氨基糖苷类、氯霉素类、四环素类） 四抗菌药物抑制细菌核酸的合成 1.细菌核酸的种类 细菌核酸包括DNA、RNA(mRNA、rRNA、tRNA) 2.抗菌药物的作用机制 利福平可与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的?亚单位聚合，从而抑制mRNA的转录。 氯霉素、环丙沙星、喹诺酮类抗菌药物主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(或拓扑异构酶II)，旋转酶可分为A、B两个亚单位。喹诺酮主要作用于A亚单位，从而抑制细菌的DNA复制 五抗菌药物抑制免疫系统的功能 抑制效应细胞的产生，如?-内酰胺类、氯霉素、磺胺药，可引起中性粒细胞减少或缺乏症。 产生不良的反应如?-内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺药，可触发免疫应答而引发过敏或自身免疫疾病。 细菌耐药性的变异 一突变耐药性 二质粒介导的耐药性 4.易位或转座 即耐药性可自一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体到噬菌体等。此种耐药性基因转座的方式，并可在不同属和种的细菌中进行，甚至从革兰氏阳性菌转座至革兰氏阴性菌，因而扩大了耐药性传播的宿主范围。 三耐药性的发生机制 1.钝化酶或灭活酶的产生 细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效 1）?-内酰胺酶 细菌对?-内酰胺酶类抗生素耐药主要由于产生?-内酰胺酶，使其?-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。①A组?-内酰胺酶，Mr约29×103，主要水解青霉素类②B组金属酶，其活性部分是结合锌离子的硫醇基③C组?-内酰胺酶，Mr约39×103，主要水解头孢菌素④D组?-内酰胺酶即苯唑西林水解酶。 2.抗生素的渗透障碍 由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。 由质粒控制的细菌细胞通透性改变使很多抗生素如四环素类、氯霉素、磺胺药和某些氨基糖苷类抗生素难以进入细胞内，因为细菌获得了耐药性 3.靶位的改变 四细菌耐药性的防治措施 * * 第1节抗菌药物作用机制 目前应用于临床的抗生素和抗菌药物有上百种，其中青霉素类50余种，头孢菌素类70余种，四环素类12种，氨基糖苷8种，大环内酯类9种。 抗菌药物的作用机制 抑制细菌细胞壁合成 损伤细菌细胞膜 ?-内酰胺类 万古霉素 磷霉素 环丝氨酸 多粘菌素 B 多粘菌素 A 制霉菌素 吡咯类 杆菌肽 抗生素的作用机制 抑制细菌蛋白质合成 抑制细菌DNA的复制 四环素 氯霉素 大环内酯类 林可霉素类 氨基糖苷类 夫西地酸 利福霉素类 灰黄霉素 喹诺酮类 新生霉素 香豆霉素 细菌细胞壁 革兰氏阴性 革兰氏阳性 1.细菌细胞壁的结构 2.细菌细胞壁粘肽(肽聚糖)的合成及抗菌药物的作用部位 1.细菌细胞膜的结构 2.细胞膜的生理功能 ①选择性地控制细胞内、外的营养物质和代谢产物的运送 ②是维持细胞内正常渗透压的屏障 ③合成细胞壁和糖被的各种组分（肽聚糖、磷壁酸、LPS、荚膜多糖等）的重要基地 ④膜上含有氧化磷酸化或光合磷酸化等能量代谢的酶系，是细胞的产能场所 ⑤是鞭毛基体的着生部位和鞭毛旋转的供能部位 3抗菌药物的作用机制 ①多粘菌素类抗生素的分子有二极性，一极为亲水性，与细胞膜蛋白质结合；另一极为亲脂性，与细胞膜内磷脂相结合，使细胞膜破裂导致细菌死亡。 ②两性霉素B、制霉菌素等多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加，破坏细胞膜的生理功能。 细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、RNA的组成不同。 人核糖体 80S 40S 60S 细菌核糖体 70S 30S 50S 沉降系数 沉降系数 氯霉素 红霉素 林可霉素 夫西地酸 氨基糖苷 四环素类 改变细菌毒力，间接影响免疫功能，如?-内酰胺类、多粘菌素、万古霉素、克林霉素等，在亚抑菌浓度时抗菌药物可能使细菌结构发生改变，细菌结构改变导致与吞噬细胞相互的作用改变。 抑制机体产生抗体，如氯霉素和利福平等。 第2节细菌对抗菌药物的耐药性 细菌耐药性的种类 1.天然突变产生的耐药性即染色体遗传基因介导的耐药性 2.获得耐药性或质粒介导的耐药性 1.微观的变化 指某一核苷酸碱基对中发生的点突变导致抗菌药物作用的靶位的改变，因而产生耐药性。 2.宏观的变化 导致细菌DNA的一大片全部重排，包