环境相关性疾病ppt课件.ppt

* * 3-MC诱导cyp１Ａ１活性，　１９７２年Ｎebert　第一次发现cyp１Ａ１遗传多态性，　 3-MC诱导cyp１Ａ１活性，并克隆出Ａh受体转运蛋白（ＡＲＮＴ），此蛋白与受体结合，可转运至核内．　１９９０年Ｋawahiri等提出cyp１Ａ１基因多态性与吸烟致肺癌危险度之间具有相关性． Ｎ－乙酰基转移酶（芳香胺的乙酰化过程．ＧＳＴ是催化ＧＳＨ与亲电子化合物发生结合反应． * CYP3A5的高表达往往提示对药物的清除率较高，而剂量限制性毒性作用的发生率则较低，所以对这类患者通常需要增加用药剂量才能达到满意的疗效.而对带有CYP3A5*3纯合子的患者，由于CYP3A的含量较低，药物清除较慢，所以药物在体内存留时间延长，这类患者治疗效果往往较好，但容易出现较大的毒副作用，应该适当减少药物用量. 癌症患者的癌细胞常可以表达一种多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein MRP)，他主要是MRP基因突变后表达，这种蛋白可以将癌症化疗时进人肿瘤细胞的药物自发地转运到细胞外，因而对于许多化疗药物的作用影响很大[9].MDR1的编码产物P-gp是一种跨膜蛋白，作为泵将细胞内的一些药物转运到细胞外.Kim et al对美国人MDR1基因的研究发现了10个人的单核苷酸多态性，其中4个是同义的，6个是非同义的突变， * 同时必须注意到，并非所有的SNP都有临床意义.对疾病发生和药物治疗有重大影响的SNP，估计只占数以百万计SNP的很小一部分.怎样从数百万SNP中，找到确有临床意义的功能性SNP，是药物遗传学和个体化医学所面临的重大挑战.因此，目前尚不足以根据现有的研究来制定防治肿瘤的个体化方案.今后需构建与肿瘤相关的人类基因信息数据库(包括SNP数据库)，同时发展有效地分析基因分型数据的生物信息学算法，特别是将SNP数据与肿瘤和致病因素相关的计算方法.当一个致癌基因被确定后，我们可以研制针对该基因的有效药物;当多态性和基因表达谱等生物学特性与药物反应密切相关时，就有望实现针对个体的最优化治疗 The Position Paper 意见书 * * 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP),主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换(transition)或颠换(transversion)所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。?在基因组DNA中，任何碱基均有可能发生变异，因此SNP既有可能在基因序列内，也有可能在基因以外的非编码序列上。总的来说，位于编码区内的SNP(coding SNP,cSNP)比较少，因为在外显子内，其变异率仅及周围序列的1/5。但它在遗传性疾病研究中却具有重要意义，因此cSNP的研究更受关注。 单核苷酸多态性研究所揭示的人种、人群和个体之间DNA序列的差异以及这些差异所表现的意义将对疾病的诊断、治疗和预防带来革命性的变化—实现针对个人量身打造的个体化医疗. * DTR: diurnal temperature range * EEDs致癌作用 1973-1991 美国 激素依赖性器官肿瘤发病明显上升，乳腺癌↑24%，睾丸癌↑41%，前列腺癌↑126%。 1940s～1970s欧美国家 100万孕妇服用EDS，子代青春期阴道透明细胞癌↑ 动物试验：小鼠围产期暴露于己烯雌酚等导致上皮细胞非整倍体改变，阴道上皮持续性不可逆增生以及c-jun、c-fos高水平表达 SNP 与肿瘤相关基因 1 类固醇代谢基因 HSD3B1、HSD3B2、HSD17B3、CYP19、CYP3A4*1B、CYP1A1的某种基因型或单倍型增加个体患肿瘤风险。 2 DNA修复SNP与肿瘤的易感 Hogg1的GG基因型、XRCC3的Met/Met基因 型 RAD51的C等位基因、XRCC1的Trp/Trp基因型 3 致癌物代谢酶基因SNP与肿瘤易感性 CYP1A1的Val/Val基因型 （磷癌易感） 4 癌基因、抑癌基因SNP与肿瘤 P53密码子72SNP（Arg/Pro）Pro/Pro比 Arg/Arg患胃癌风险高29。8% In USA, between 1975 and 2002: Incidence of childhood cancer increased 27.1% Incidence of childhood bra