抗结核药物性肝病 (药物性肝损害).pptVIP

细胞色素P450酶系（CYP-450） 是血红蛋白的超级家族。是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶 由一群超家族编码酶蛋白组成 具有遗传多态性特征(药物性肝损害与其密切相关) 依次分为家族（CYP1）、亚家族（ CYP1 A）、酶个体（ CYP 2D6 ）三级 CYP1为野生型，“2”以上为变异型变种 P450酶系在毒性代谢生成中起着关键作用，大部分药物经CYP3A4所代谢 肝药酶(1) 酶促药：利福平；CYP3A4（克拉霉素、泰利霉素、氟康唑等）、 CYP2C19（华法林、伏立康唑、环磷酰胺）、 CYP2C9（氯磺丙脲、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈）、 CYP2B6（环磷酰胺、依法韦仑）、 CYP2D6（硫利达嗪）及 CYP1A2的诱导剂 酶抑剂：异烟肼、红霉素、克拉霉素、环丙沙星等 异烟肼为CYP2C9、 CYP2C19的抑制剂， 克拉霉素、红霉素是CYP3A4的强抑制剂（阿奇霉素、罗红霉素较弱） 肝药酶(2) ETH/PTH也是通过CYP450肝酶系统代谢的 利福霉素可诱导激活代谢PI和NNRTIs药物的CYP3A系统 脂质过氧化反应（peroxidation）(1) 体内不饱和脂肪酸在自由基和酶类的作用下产生一系列过氧化反应 多不饱和脂肪酸广泛参与磷脂组成 磷脂是构成生物膜的主要成分 生物膜是最容易产生脂质过氧化的场所 脂质过氧化是典型的活性氧参与的自由基链反应 脂质过氧化反应(2) 损伤肝细胞膜 产生大量H2O2、耗减GSH、抑制GSH合成 游离花生四烯酸↑，通过环氧化酶和脂氧化酶产生PGs TXA2 LTs →急、慢性肝损伤 脂质过氧化(3) 肝细胞Ca2+超载（ Ca2+是肝细胞内的第二信使→钙稳态对肝细胞生存十分重要），活化内质网应激凋亡途径→诱导肝细胞凋亡（内质网是蛋白质正确折叠及钙储存的场所） ATD肝损害机制 异烟肼致肝损害机制 乙酰化 NAT2 乙酰化 水解 乙酰化 单乙酰肼 二乙酰肼(无毒) 活性中间产物 肝坏死 肼类 乙酰异烟肼 异烟酸(无毒) 异烟肼 P450 氧化 氧化 P450 NAT2 快型→ NAT2多，活性强→单乙酰肼↑↑ →肝损害重 NAT2 慢型→ NAT2 少，活性低→单乙酰肼↑ →肝损害轻 INH 300mg 口服后 RA 排出二乙酰肼 23% SA 排出二乙酰肼 5% 单乙酰肼两组无差异 利福平致肝损害机制 利福平与胆红素竞争性排泄→结合与非结合Bil↑ P450 利福平 INH毒性代谢产物↑→肝损害 利福平→超敏反应→肝损害 Ohno M, et al (Japan) 77例肝功能正常者 HR治疗后 肝损害率 RA 28例 (36.4%) 1 (3.5%) IA 42例 (54.5%) 6 (14.3%) SA 7例 (9.1%) 7 (100%) Gronhagen-Riska C, et al(芬兰） INH+RFP 319例 发生肝功能异常 58例 （18％） 肝功正常 肝功轻异 肝功显异 INH慢乙酰化 148（57％） 38（51％） 33（73％） INH快乙酰化 113（57％） 37（49％） 12（27％） ＜4WK P＜0.01 Gurumurthy P, et al（美国） 慢 型 （1757例） 黄 疸 快 型 （1238例） 黄 疸 INH 111例 0 （0） 95例 0 （0） SHRZ 384例 8 （ 2％） 299例 8 （3％） Huang ys,et al（台北） HRZ治疗 224例 NAT 2 基因型与INH诱导性肝炎 （PCR-RFLP） 肝炎（33） 无肝炎（191） OR 快乙酰化型 19（11.1％） 152（88.9％） 0.35 慢乙酰化型 14（26.4％） 39（73.6％） 2.87 NAT2 6/6 6 10 4.02 NAT2 6/7 7 12 4.02 Huang YS, et al (Taiwan) 318例HRZE治疗 38例发生ATD肝炎 CYP 2E1 乙酰化 肝炎发生率 OR C2/C2或C1/C2 快 5.1% 1.0 C1/C1 快 17.5% 3.94 C2/C2或C1/C2 慢 20.0% 4.64 C1/C1 慢 28.6% 7