药物代谢及遗传.pptVIP

Heres my sequence... The New Yorker 在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。 * * * * 不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。白种人PM发生率为5%-10%，中国人为1%。 * * 药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响 类型 药代学 药效学 弱代谢者 1.降低首过效应，增加口服生物利用度和提高血药浓度 2.降低清除率，延长半衰期，药物在体内蓄积 3、前体药物蓄积，不能产生活性代谢物 1、加强药物的反应与毒性 2、延长药物效应及毒性时间 3、前体药的活性代谢物生成减少或缺乏，致使治疗失败 强代谢者 则相反 则相反 不同病人清除药物的固有能力是不同的 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数 对于安全范围较窄的药物尤其重要 * Ⅰ相反应 通过氧化、还原和水解反应, 在底物加上(脱去)化学基团—转化药物失去药理活性。 如P450氧化酶氧化异喹胍(降压药)反应。 Ⅱ相反应 Ⅰ相产物与内源性小分子物质结合—药物脂溶性↓, 极性, 水溶性↑易于排出。 如硫酸、醋酸等与Ⅰ相产物结合。 细胞色素P450酶系基因多态性 CYP450分子构象 基因超家族编码的酶蛋白 酶蛋白结构与血红蛋白相似 以 Fe2+为中心的血红素 血红素与CO结合后在 450 nm 有最大吸收 CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级 酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度40%者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1~CYP4 将同源性55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A 根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*2 * 命名： CYP1A1 酶系 家族 亚家族 酶个体 基因：CYP1A1 人体P450家族及其亚族 家族 亚族 分子种类 CYP1 1A 1A1 1A2 CYP2 2A 2A1 2B 2B1 2B6 2C 2C8 2C9 2C18 2C19 2D 2D6 2E 2E1 CYP3 3A 3A4 3A5 3A7 CYP4 4B 4B1 在药物代谢中起重要作用的CYP CYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢 CYP2D6约为30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6和CYP2C19分别占2% 人类许多药物代谢CYP450s酶具有遗传变异,大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遗传多态性 CYP2D6 代谢的临床常用药物: 抗心律失常药 β受体阻断药 抗高血压药 三环抗抑郁药 CYP2D6 超快代谢者（UM) 强代谢者（EM) 中间代谢者（IM) 弱代谢者（PM) Fux et al., CPT 2006 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 UM EM EM/het. IM PM Metoprolol plasma con. (ng/ml) 1.3 3.9 14.2 50.8 80.5 Dose [mg] 100 100 100 78 74 浓度相差： 60 倍 美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈灰色，呼吸困难，于第13 天死亡。监测血浓度吗啡为70ng/ml， 而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经基因酶谱检查，该产妇也是C