化学药品技术审评要求培训教材 104页.ppt

* 2003年2月，ICH/WHO发布Regulator’s Bulletin 调整后的气候带Ⅳ作为稳定性试验测定条件的稳定性研究结果可适用于四个气候带 ： 气候带Ⅳ 30℃（±2℃）/65%（±5%）RH 我国气候情况较为复杂,尽可能考虑到上市产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。 30℃（±2℃）/65%（±5%）RH * 稳定性研究的结果评价 仿制药的贮藏条件、有效期确定 原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种，例如需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。 如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。 * ——原料药、制剂及生物等效性 ——对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料提交要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。 本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。 CTD格式主要研究信息汇总表 * 阿卡波糖 关键工艺研究及过程控制 工艺验证 有关物质研究及控制 批准 2008.5 获得FDA批准 2008.10 获得COS认证 2010.4 SFDA批准上市 ? 注册申请实例 * ? 关键工艺研究及过程控制 ? 菌株鉴定及传代稳定性 ? 关键工艺研究 物理参数 温度、压力等 化学参数 pH、溶氧量、糖类、氨基氮、磷、电导率等 生物学参数 菌丝浓度等 发酵代谢曲线 pH、总糖、氨基氮、菌浓、效价 ? 提取、精制研究，是否有效除去杂质？ ? 工艺验证 三批，批产量约40kg，证明关键工艺参数的控制和中间体的控制可行 * ? 有关物质研究及控制 ? 色谱条件 同EP原料药方法 ? 方法学研究及验证 —EP收载已知杂质A、B、C、D、E、F、G —粗品（杂质水平高） —酸、碱、热等强制降解，物料基本平衡。 —线性、准确度等方法学验证 ? 有关物质检查限度制订 同EP 总量3.0% 已知杂质A-G 加校正因子 0.2%-1.5% 未知单一杂质0.2%，未知杂质总量1.0% * “The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, in-process controls, GMP controls, process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture.” Characteristics Goal Life-cycle ICH Q6A ?结 语 * ? 建立完整的生产过程质量控制体系---核心 化药注册技术审评要求 仿制药中率先推行CTD注册申报 ? 药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。 ? 提升药物研发水平，促进国际交流和接轨 ?结 语 * * * ? 处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法也很重要，确能通过研究发现最佳的处方 ?避免为了申报资料完整进行的“研究” ?重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！ 水难溶性药物制剂 缺少溶出度？ 注射剂 缺少有关物质？含量测定方法不专属？ ?处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异 ——研究方法和思路不必局限于指导原则 ?确定的影响制剂质量的处方的关键因素——后续生产中加强控制 案例给予我们的提示 ······ * 制备工艺开发研究 工艺参数的确定 制备工艺的选择 工艺验证与放大 ? 被仿制品制备工艺未知 ? 结合剂型、原料药和辅料 的特点，选择合理的制备 工艺，并进行详细的工艺 研究 ?确定关键工艺环节 ?关键工艺参数的控制 ?工艺验证 * ? 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺 ?有多晶型(晶型与稳定性/BE相关）避免引起转晶 ?遇湿、热不稳定 工艺避免水分、温度的影响 ?易氧化药物 将溶剂加热放冷后再溶解药物 惰性气体保护 溶剂除氧 ?易挥发性药物 最后加入，避免制备过