建立lzheimer氏病动物模型.docVIP

使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页： HYPERLINK /mtl168168 /mtl168168，分享文档快乐生活快乐无阻PAGE PAGE 6浅谈关键词：?alzheimer氏病动物模型?进展? 　　?摘要?ad型痴呆占老年性痴呆50%以上，严重危害着老年人的健康。国内外许多学者进行了大量有关ad的研究，特别是近年关于ad疾病的研究日益受到国内外学者高度重视。建立一个可靠的模型是研究该病的关键。迄今为止尚无一个公认理想的ad模型，本文综述了六十年代以来有关ad模型建立方法的研究进展状况，阐明了各种方法的优缺点。 　　随着人口老龄化的发展，老年性疾患已成为一个明显影响人类健康突出的问题，其中老年性痴呆（senile?dementia,sd）是最常见的老年性疾病之一，它和恶性肿瘤、心脑血管意外并列为导致老年人死亡的三大疾病。据国外报道，sd患病率占老年人群4-5%，其中半数以上为alzheimer氏病（简称ad）。国内报道，我国老年性痴呆患病率为4.36%，其中ad患者占2.8%1。ad是一种原发变性型老年性痴呆，其特点是发病年龄较早，多在65岁以前，故又称作早老年性痴呆，病程进展缓慢，主要表现为近期记忆力明显减退，在神经化学方面，往往多种神经递质系统受损。 　　自1906年德国神经病理学家alois?alzheimer发现ad以来，许多科学工作者进行了近一个世纪的潜心探究,从形态学、神经生物学和临床研究等方面做了大量工作，在ad的病理改变、发病机制及治疗等方面都取得了可喜的成绩。关于ad病因有下述多种学说：⑴遗传学说2；⑵微量元素学说，其中提出最多的是铝和硅3-4；⑶神经递质学说，ad患者神经递质活动改变主要在海马、基底前脑核及大脑新皮质区。多数学者认为主要与乙酰胆碱能系统改变有关，其次为5-羟色氨能系统等5-6；⑷免疫反应学说，可能是独立因素，也可能是与感染、遗传和环境中毒相关的继发因素，并提出与白细胞介素-1（il-1）、白细胞介素-6（il-6）等有关7-8；⑸慢病毒学说9；⑹雌激素水平下降10。对上述病因学说，诸多学者互有争议，尚无一致认识。 　　临床上ad患者主要表现为大脑认知功能障碍，如健忘、记忆力和空间辨别能力减退以及反应迟钝等。关于ad的病理机制，目前较为明确的是：⑴基底前脑核群内乙酰胆碱（ach）能神经元的变性和丢失；⑵患者脑内形成神经原纤维缠结；⑶新皮质和海马结构内出现大量的淀粉样沉积，其数量的多寡与ad的严重程度呈正相关11。近年已从淀粉样沉积核心中分离和鉴别出一种肽类物质，称为β-淀粉样肽（β-ap或β/a4蛋白）。β-ap是β-淀粉样前体蛋白（β-app）的病理性裂解产物，正常情况下不表达，在正常老年人有极少量的表达。（4）脑内形成amy斑块。这一病理改变是trojanowski等人的最新发现，其与神经原纤维缠结、淀粉样沉积一起为ad病人的三大特征性病理改变12。由于ad疾病严重危害着老年人的健康，同时也给家庭和社会带来巨大的财政负担，因而，关于ad疾病的研究日益受到国内外学者高度重视。建立一个可靠的ad动物模型是研究ad的重要环节。有关ad动物模型建立的方法较多，各有利弊，本文将有关方法比较综术如下。 　　1?化学损伤 　　1.1?神经毒氨基酸损毁基底大细胞核（nucleus?basalis?magnocellularis,nbm） 　　1980年ben-an、1985年sofroniew等分别报道用兴奋性神经毒氨基酸，如红藻氨酸（ka）、鹅膏蕈氨酸（ibd）、使君子氨酸（quis）、n-甲基-d-天门冬氨酸（nmda）注入大鼠nbm，以损毁大鼠nbm建立痴呆模型13-15，随后国内外一些科研工作者采用上述方法建立了ad模型，并在此基础上进行了关于ad的一系列研究。1987年dunnett等人用这四种神经毒氨基酸同时进行对比实验，结果表明使君子氨基酸特异性最高，对非胆碱能神经元损伤最小；ka对非胆碱能神经元损伤最大，且毒性作用是其它三种的2-3倍。使君子氨酸毒性作用相对缓和，剂量较易掌握，动物死亡率低，模型建立成功率高，因素基优于其它三种16。我们采用红藻氨酸进行实验证实了其毒性作用较强，很难掌握用量，动物易死亡，这与dunnett等人的实验结果是一致的。总的来看这些神经毒氨基酸都可导致nbm的胆碱能神经元变性和减少，继而引进相应大脑新皮质区的胆碱能纤维减少，细胞变性与死亡，胆碱能的标志酶chat和ache含量下降，学习记忆行为减退，所以可以用来建立ad的模型。但有以下几个缺陷：①无神经炎斑及神经纤维缠结的组织病理学改变17；②神经毒氨基酸对非胆碱能神经元也有影响；③chat的活性在海马末受影响；④据报道神经毒氨基酸对乙酰胆碱系统的损伤可逆转18；⑤业已证明ad病的基底核胆碱能