奥拉西坦(原料)-8-生产工艺研究版本11.docVIP

奥拉西坦原料 资料编号8PAGE 1目 录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C6H10N2O3 【分子量】158.16【CAS号】62613-82-5二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。 4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应，得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奥拉西坦，【6】【7】收率50%。5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3，4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应，然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦【9】【10】。7、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】。8、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯，水解成2，4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯，然后氨解得到奥拉西坦【13】。9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸，与乙醇成酯，氨解得到奥拉西坦【14】【15】。10、4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应，再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，环合得到4-羟基-吡咯-2-酮，再与氯乙酸乙酯反应，氨解得到奥拉西坦【16】【17】。11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。参考以上各专利路线：奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出，通过该方法能有效的改变产品颜色，同时也能够有效的除去杂质，得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下：A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。向2000ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾13g（0.25mol），并保温搅拌6小时，板层分析，蒸除乙醇， 蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇， 111g（1mol）甘氨酰胺盐酸盐和106g（1mol）碳酸钠和167g（1mol）4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时，板层分析，得到110g奥拉西坦，收率70%。B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应，得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮，与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯，氨解得到奥拉西坦。向20000ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾130g（2.5mol），并保温搅拌向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮