浅谈胰岛样生长因子.docVIP

浅谈　　胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, igfs)从发现到现在已经有40多年了。其中的igf-?最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。 　　一、igfs基础生化和生理作用 　　胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(ins)、igf-?、igf-?。人类igf-?基因位于12号染色体，igf-?基因位于11号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌igfs，但循环中的igfs则主要是由肝脏分泌的。igf-?是70个氨基酸的单链多肽，分子量7649，和胰岛素原有50%的序列相同。但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素c肽的那部分，并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在pmol水平；igf-?在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/l)。igf-?和igf-?有70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约100nmol/l)。血中igfs只有1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, igfbp)结合，这种蛋白调节igfs作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链igf-?，它的n端较正常igf-?少3个氨基酸，这样它和igfbp的结合力降低，其生物学活性比正常igf-?要大。 　　igfs通过igf受体起作用。igf受体有3种：igf-?受体、igf-?受体和igf/ins杂合受体。igf-?受体基因位于15号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由2个α亚基(706个氨基酸，相对分子质量约140000)和2个β亚基(626个氨基酸，相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。α亚基位于细胞外，是配体结合部位，对igf-?的亲和力较高(kd 0.2～1.0nmol/l)，对igf-?的亲和力要低2～15倍，对胰岛素的亲和力则要低100～1000倍。β亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-?(insulin receptor substrate-? irs-?)，irs-?再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。igf-?受体(也是6-磷酸甘露糖的受体)和igf-?受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。igf-?受体对igf-?的亲和力很高(kd 0.017～0.7 nmol/l)，对igf-?的亲和力要低500倍，几乎不结合胰岛素。它介导igf-?的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚。igf/ins杂合受体，能和胰岛素及igf-?结合，对igf-?的亲和力和igf-?受体相似，对胰岛素的亲和力则要低15～50倍，它在体内到底有何作用仍不清楚。两种igfs大多和igf-?受体结合，在浓度较高时，胰岛素和igfs在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和igf-?受体在细胞内引起相似的初始反应。然而，胰岛素主要调节代谢而igfs主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。 　　本世纪80年代中期到90年代初，成功地克隆了igfbp1-6并弄清了它们的氨基酸序列，它们有35%的序列是相同的〔1〕。最近又发现了至少四种igfbp(igfbp7-10)，它们和igf的亲和力较前几种igfbp要低。igfbp主要作用有：(1)调节igfs的作用；(2)在特定的细胞基质中储存igfs；(3)不依赖igf而发挥作用〔1〕。igfbp主要在肝脏合成，只和igfs结合，而不和胰岛素结合。igfbp中，igfbp-3结合血清中75%～80%的igfs。 　　某些igfbp和胰岛素样生长因子的亲和力要比igf受体更强，因而可阻止igfs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低igfbp对igfs的亲和力，增加游离igfs浓度，这样igfs和igf-?受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。 　　igfs是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。在两细胞阶段就能检测到igf-?及其受体。它是着床 前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而igf-?基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996年，woods等〔2〕报道了一例igf-?基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重1.4kg(比正常均值低5.4s)，身长37.8 cm(比正常均值低3.9s)。出生后igf-?对调节生长有重要作用，而igf-?的生理作用还不清楚。 　　gh/igf-?轴正常时：生长激素