急性心肌缺血损伤的机制及防治研究第四完成人刘芳河北医科大学第.DOCVIP

科学技术进步奖公示内容一、项目名称：急性心肌缺血损伤的机制及防治研究二、提名单位：河北省卫生和计划生育委员会三、项目简介：心血管疾病是目前人类致残、致死率最高的疾病之一， 其中缺血性心脏病是威胁人类健康的主要的心血管疾病。对缺血性心脏病的发病机制进行广泛而深入的研究，寻找新的治疗靶点，开发安全、可靠、高效的药物，对其进行有效的预防和治疗，一直是目前医药研究领域的重要课题。本研究利用langendorff离体心脏灌流、在体心肌缺血或缺血再灌注、心肌细胞培养等动物模型， 采用功能学、形态学、流式细胞学、免疫组织化学和分子生物学等多种先进方法和技术，从整体、离体、细胞、蛋白、基因水平多层次、多方面系统分析探讨了急性心肌缺血损伤的发病机制, 并观察了异丙酚和硫化氢（H2S）不同给药剂量、不同给药时间对正常大鼠和糖尿病大鼠心肌缺血损伤的影响及其作用机制。研究结果证明：①氧化应激、核因子-κB信号途径、炎性细胞因子、细胞凋亡、自噬相关调控基因及其产物的改变在心肌缺血损伤中具有重要作用。②糖尿病情况下心肌超微结构的改变和氧化应激的增强可能是糖尿病加重心肌缺血再灌注损伤的原因。③异丙酚可通过清除自由基、改善并保护线粒体功能，抑制线粒体途径的细胞凋亡，抑制核因子-κB的活化及炎症相关因子的表达；同时还能通过上调细胞自噬相关蛋白p-mTOR表达、下调mTOR表达，从而减轻缺血/再灌注损伤。④硫化氢/胱硫醚-γ-裂解酶（H2S/CSE）体系参与了急性心肌缺血损伤的发生和发展，急性心肌缺血后应用H2S 供体硫氢化钠（NaHS）治疗，可明显增加H2S生成，改善心功能，减轻心肌损伤，其作用机制可能是通过减少氧化应激、保护线粒体功能，抑制核因子-κB信号途径、下调IL-1β、TNF-α和ICAM-1等炎性因子的表达，抑制急性心肌缺血后心肌细胞的凋亡从而发挥心肌保护作用。进一步研究还证实了NaHS通过激活GSK-3β/β-catenin信号通路，促进GSK-3β磷酸化，增加β-catenin的表达，发挥抗心肌细胞凋亡作用。本课题研究成果已撰写学术论文参加了国际和国内学术会议交流并在SCI或核心期刊发表，共47篇， 其中SCI 论文4篇。培养博士研究生4名，硕士研究生6名，业务骨干10余名。主要创新点：（1）本研究从整体、离体、细胞、蛋白、基因水平多层次、多方面系统探讨了急性心肌缺血损伤的发病机制，阐明了氧化应激、核因子-κB信号途径、炎性细胞因子、细胞凋亡和细胞自噬相关调控基因及其产物的改变在心肌缺血再灌注损伤中具有重要的作用。并系统观察了异丙酚和H2S供体NaHS的不同给药剂量、不同给药时间及方式对正常大鼠和糖尿病大鼠心肌缺血损伤的影响，为临床应用提供了实验依据和理论基础。 （2）本研究从线粒体介导的凋亡途径方面， 探讨异丙酚对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制， 阐明了异丙酚通过减少氧化应激和抑制线粒体途径的凋亡从而对心肌缺血再灌注损伤发挥保护作用。（3）本研究应用正常及II型糖尿病大鼠的心肌缺血再灌注损伤模型，证实异丙酚可通过清除自由基、改善并保护线粒体功能，抑制线粒体途径的细胞凋亡，抑制核因子-κB的活化及炎症相关因子的表达；同时还能通过上调细胞自噬相关蛋白p-mTOR表达、下调mTOR表达，从而减轻缺血/再灌注损伤。（4）本研究通过离体和整体急性心肌缺血损伤动物模型证实了硫化氢/胱硫醚-γ裂解酶（H2S/CSE）体系参与了急性心肌缺血损伤的发生和发展，应用H2S供体硫氢化钠（NaHS）治疗，可明显增加H2S生成，改善心功能，减轻心肌损伤。其机制可能是通过减少氧化应激、保护线粒体功能，抑制核因子-κB信号途径、炎性细胞因子，抑制心肌细胞凋亡及相关调控基因和蛋白的表达从而发挥心肌保护作用。 进一步研究还证实了NaHS通过激活GSK-3β/β-catenin信号通路，促进GSK-3β磷酸化，增加β-catenin的表达，发挥抗心肌细胞凋亡作用。四、全部完成人及技术贡献（公示内容包括姓名、排名、技术职称、工作单位、对本项目技术创造性贡献、曾获科学技术奖励情况）：排 名姓 名技术职称工作单位完成单位本项目中的贡献曾获科学技术奖励情况1张建新研究员河北省疾病预防控制中心河北省疾病预防控制中心项目的总负责人，负责课题设计、实验指导、数据分析、资料汇总、论文撰写等，投入该项研究的同期工作量占本人工作量的80%。对创新点1、2、3做出贡献，是第1、2、3、5、6、7、8代表论文的通讯作者。国务院政府特贴专家，河北省省管专家，全国留学回国人员先进个人，2013年获河北省科技进步二等奖（第一完成人）2解丽君主任医师河北省疾病预防控制中心河北省疾病预防控制中心负责课题设计，参加全部实验、资料汇总、数据分析、总结报告、论文撰写等，投入该项研究的同期工作量占本人工作量的