_天然五环三萜类糖原磷酸化酶抑制剂的构效关系研究.docVIP

天然五环三萜类糖原磷酸化酶抑制剂的构效关系研究 孙宏斌1 *，温小安1，柳军2，程克光1，张璞1，张陆勇2 （1．中国药科大学新药研究中心；2．中国药科大学新药筛选中心） 糖原代谢是糖代谢的一个重要方面，尤其是在某些疾病状态下（如禁食高血糖症和缺血性心肌损伤等），糖原代谢异常构成了重要的病理因素。糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase，GP)是催化糖原降解（glycogenolysis）的酶，是糖原代谢调控的一个关键因子。尽管国外有关GP的研究已经持续几十年，但是，GP作为药物靶点只是在近些年才受到高度关注[1-2]。GP抑制剂作为潜在的新型抗糖尿病药物，其特色在于：在降低血糖的同时，对缺血性心肌损伤具有显著的保护作用[3]。而这一点对患有缺血性心血管并发症的糖尿病患者是尤其重要的，因为目前在临床上所使用的抗糖尿病药物大都只具有单一的降血糖功能，并不具备心血管保护作用。此外，GP抑制剂在防治脑缺血损伤[4]和抗肿瘤[5]等方面也具有潜在的临床应用价值。 近年来，五环三萜类化合物的生物活性及其药用价值已引起了高度关注[6]，尤其是齐墩果酸和甘草酸作为保肝药物已在临床上被广泛使用。我们的前期研究结果表明，科罗索酸和山楂酸等五环三萜化合物是一类新型的GP抑制剂[7-9]，并进行了初步的体内外生物活性评价及结构优化研究。本文着重报道一系列天然五环三萜类GP抑制