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旋毛虫抗肿瘤研究进展 摘 要：旋毛虫具有体内和体外抗肿瘤作用，宿主感染旋毛虫数量不同，接种时间不同及旋毛虫生长时期不同，体内肿瘤的生长速度降低程度也不同。本文就旋毛虫抗肿瘤国内外研究，其作用机制和发展前景进行综述。 关键词：旋毛虫；抗肿瘤机制；肿瘤相关抗原；抗肿瘤活性物质 旋毛虫(Trichina)是线虫动物门、无尾感器纲、毛形目、毛形科、毛形属的一种。整个发育阶段分为3个时期，即成虫 (adult muscle larva,AD)期、新生幼虫(new born larva,NBL)期和肌幼虫(muscle larva,ML)期(感染期)，主要寄生于猪、野猪、鼠、熊等多种动物及人体的肠管、血管和肌肉内[1]。自1828年在伦敦进行常规尸检时首次在人体肌肉中发现旋毛虫，证明旋毛虫病是一种人畜共患病[2]，之后德国科学家 Leuckart，Virchow，Zenker阐明了旋毛虫的生活史及对该病的防控[3]。20世纪起有研究发现，旋毛虫作为一种治疗肿瘤生物增强机体对肿瘤的防御机能，而抵抗某些体内肿瘤或体外抑制肿瘤细胞生长[4]，伴随肿瘤患者的增加和死亡率的升高，研发高效的抗肿瘤制剂迫在眉睫，而具有抗肿瘤作用的旋毛虫或许成为开发抗肿瘤生物制剂的新宠，本文就旋毛虫抗肿瘤作用及其可能机制进行综述。 1 国内外旋毛虫抗肿瘤研究 自20世纪起，旋毛虫抗肿瘤的研究引起学术界的关注，1970年Weatherly [5] 发现长期感染旋毛虫肌肉幼虫的雌性Swiss 鼠的乳腺肿瘤的发生率明显低于正常Swiss 鼠。Molinari等[6]提出肿瘤的体积与感染旋毛虫数量有关；Ogovie等[7]研究表明接种旋毛虫后时间不同，肿瘤的体积也不相同；我国第二军医大学的谢春玲[8]等发现旋毛虫抗肿瘤的作用与生活史有关；在旋毛虫包囊形成期间有研究发现线粒体表达的相关凋亡基因 bax、Apaf-1、Caspase9和丝氨酸/苏氨酸与蛋白激酶相关，循环素依赖激酶抑制p21基因表达上调[9]；其保姆细胞形成期间 TNF-α、TNFR-1、TNF受体相关死亡结构域，caspase3，caspase8，TNF-2 和受体相互作用蛋白参与了TNF-α/TNFR-1介到导的细胞凋亡途径[10]；感染肌肉组织期间，c-Ski 通过Smad相互作用抑制TGF-β, c-Ski通过TGF-β信号途径参与保姆细胞形成，使感染细胞的细胞周期长期停滞在G2/M期[11]。旋毛虫不仅可以抗肿瘤，而且在家兔对Shope#39; s纤维瘤病毒以及由其引起的肿瘤产生抑制作用[12] 。Bany [13] 报道小鼠在感染旋毛虫后肺NK细胞对semisyngenic瘤细胞的毒性不断加强。吴涛[14]等研究表明旋毛虫感染对 BAlB/c 小鼠体内SP2/0瘤细胞生长有抑制作用 ；王学林[15]等发现旋毛虫虫体蛋白在体外对人肝癌细胞H7402 有抑制作用；张媛媛[16]等发现旋毛虫对C57BL/6小鼠体的Hepal-6肝癌细胞的生长有抑制作用，通过众多研究充分表明旋毛虫具有抗肿瘤功效。 美国Missouri大学首先建立噬菌体展示技术，实现了基因型和表型的转换，激起研究者对旋毛虫基因的研究，国内率先构建起了旋毛虫成虫及新生幼虫 cDNA 文库及 cDNA 扣除（Subtraction）文库。克隆与表达特异性功能基因33条，且已建成完整的旋毛虫种群库（8个种3个基因型），2011年Makedonka[17]发现了旋毛虫有基因漂移，丰富基因库的研究，为旋毛虫抗肿瘤候选蛋白筛选提供基础，提取旋毛虫抗肿瘤的生物活性物质，探索旋毛虫抗肿瘤的机制，将是旋毛虫生物制剂走向临床的关键步骤。 2 旋毛虫抗肿瘤作用机制研究 2.1 旋毛虫激发机体的细胞免疫发挥抗肿瘤效应 2.2.1 T细胞介导的抗肿瘤效应 T细胞包含多种细胞，其中CD4+，CD8+是主要参与抗肿瘤细胞。CD4+还参与激活T淋巴细胞，巨噬细胞，自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴(CTL)细胞，协同发挥抗瘤作用。对感染旋毛虫的小鼠CD4+、CD8+淋巴细胞的组织分布进行研究，结果表明CD4+细胞在22h达高峰，基底膜固有层中CD4+细胞增多，在咬肌中也发现大量CD4+细胞；36h，CD4+细胞占包囊周围炎症细胞的20%-40%；50d在幼虫包囊周围仍见散在的CD4+细胞。CD8+细胞主要集中在小鼠肠系膜淋巴上皮，具有免疫抑制和细胞毒性作用，28d在咬肌中发现，36d约1/3幼虫包囊周围可见CD8+细胞浸润，42d达1/2，60d CD8+细胞急剧下降[18]。 2.2.2 自然杀伤性细胞介导的抗肿瘤效应 NK细胞无须抗原刺激即可直接杀伤敏感的肿瘤细胞，且不受主要组织相容性复合体(MHC)限制。 NK