凋亡相关基因BaxBcl2和Bad与PTSD相关性.pptVIP

凋亡相关基因Bax、Bcl-2和Bad与PTSD的相关性 创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指由于灾害、战争、恐怖事件、交通意外等引起的巨大痛苦或受惊吓、遭受悲剧导致的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征。是应激疾病中最为典型的一种[1]，严重影响人们的生存质量 。 PTSD患者有强烈的恐惧和惊吓反应；其血中糖皮质激素浓度反常低下，HPA 轴调节紊乱。在严重创伤应激急性期，在中枢神经系统(CNS)皮质边缘区，特别是杏仁核、海马和下丘脑等处短期内神经可塑性改变，提示这些脑区可能为CNS应激应答敏感区。 研究表明，PTSD大鼠海马萎缩[2] ，海马神经元发生凋亡[3]，杏仁核和海马的功能密切相关，海马的部分功能可由杏仁核的调节而实现[4]  杏仁核作为边缘系统中重要的皮质下核团，在PTSD时也发生细胞凋亡[5]。杏仁核与海马神经元细胞的凋亡可能与PTSD的发病密切相关。 1. 细胞凋亡 细胞凋亡是指为维持内环境稳定而由基因控制的，机体正常细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的，在自身基因调控下进行的一种主动死亡，是机体维持自身稳定的一种基本生理机制。在生理条件下细胞凋亡主要是作为机体调节细胞群生长消亡平衡的重要手段，与细胞增殖一起维持机体细胞群的自身稳定。细胞凋亡与坏死有本质的不同，凋亡是一个有基因表达的主动死亡过程。 细胞凋亡过程受到一系列相关基因的调节和控制：抗凋亡成员(又称抗凋亡蛋白，antiapoptotic proteins)有Bcl-2、Bcl—xL、Bc1-w、ced-9等，促凋亡成员(又称凋亡前体蛋白，Proapoptotic proteins)有Bad、Bax、Bak、Bid、Bik、Bim、Bcl-xs等。 促凋亡成员又分为两类：仅含BH3同源区域(BH3 only Proreins)的成员，包括Bik，Bid，Bad，Bim，Bmf等；含多个同源区域(Bcl-2 homology domain，BH)的成员，包括Bax、Bak、Bcl-xs、Mtd。 凋亡基因Bcl-2家族主要在凋亡执行阶段发挥作用。 近年来研究表明:Bcl一2家族成员的构成比例是上述两种凋亡通路的核心机制之一，尤其这一家族的2个代表性成员Bax和Bcl-2， 是目前公认的哺乳动物细胞凋亡过程中的正、负调控剂[10]。 2.1 Bcl-2与Bax Bcl一2是B细胞淋巴瘤／白血病-2(B-celllymphoma ／leukemia-2)的缩写。定位于人染色体18q21．3，在正常组织中低表达。1985年,Tsujimoto等【12】研究滤泡性非霍奇金B细胞淋巴瘤时，从其染色体断裂易位点初克隆而得。 Bcl一2是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因[13] 。Bcl-2是一种直接调节细胞凋亡的线粒体膜蛋白，其C末端含有1个由l9个氨基酸组成的疏水跨膜区，作为信号锚定序列，负责定位和插入到线粒体外膜，抑制细胞凋亡，延长细胞的寿命，是许多生理或病理凋亡的关键性调节因子。 Bcl-2家族成员复杂的相互作用通过控制线粒体外膜的透化作用(MOMP)而实现的。正常情况Bax位于胞质，在凋亡信号诱导下，胞质内的Bax接到死亡信息使其构象发生改变，由胞质移位并插入到线粒体膜中，并在此形成微孔结构的低聚物Bax—Bax同源二聚体 然后激动MOMP[16]，开启线粒体通透性转换孔引起线粒体跨膜电位下降，释放凋亡前因子包括细胞色素C、omi／htra2、Smac／DIABLO和核酸内切酶G，释放的细胞色素C与凋亡蛋白活化因子（apoptosis proteinase activating factor-1， Apaf-1)、dATP及 caspase一9前体结合形成凋亡小体而发生凋亡 [17-19] Bcl-2存在于线粒体外膜，其表达可竞争性地与Bax蛋白结合，形成比Bax/Bax同源二聚体更稳定的Bax/Bcl一2异源二聚体，从而“中和”Bax/Bax诱导凋亡的作用，终止细胞凋亡的发生。Oltvai et al[20]认为，决定细胞命运的关键因素是抑制与促进二者间的比率，Bc1-2、Bax分别是凋亡抑制和促进因子，其比值与细胞凋亡的发生直接相关，如二者表达量平衡则细胞生存期正常;当Bcl-2表达量较高时,形成异源二聚体Bcl一2／Bax,抑制细胞凋亡；当Bax表达量较高时，形成同源二聚体Bax／Bax，通过抑制Bcl-2的抗凋亡作用而促进细胞凋亡的发生【21】。因此有学者将Bc1-2和Bax的比值称作“凋亡开关”【22】。 2.2 Bad Bad基因首先从鼠的cDNA文库中克隆鉴定出 ，其后又克隆出人的同源基因，由Yang等于1995年发现，其编码一个含204个氨基酸的蛋白质。双杂交和序列分