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天 然 动 物 毒 素 概论 天然动物毒素是具有重大生物学意义和开发利用价值的一类特殊功能性蛋白质和多肽天然化学物质。天然动物毒素成分具有独特的结构上的多样性和生物活性的高度专一性，并且多为小分子多肽，有利于开发成为有效的药物。目前已知的天然动物毒素已达千种，许多毒素已作为研究离子通道，受体，细胞，免疫学的重要工具，被称为生命科学的分子探针与解密器，许多毒素可直接应用于临床或作为新药的导向化合物，设计出更专一有效的新药，也能为发现体内新药物靶位起特殊作用。 近年来，国际动物毒素的研究正在孕育突破性变化，基因组学与蛋白质组学研究技术和高通量分离分析技术的发展正推动着动物毒素的研究由单一毒素组分的研究模式向整体毒素组学研究方向发展，其内容包括毒素的蛋白质组学及其基因组学的研究，同时，动物毒素所显示的重要开发价值，使动物毒素成为国际上激烈争夺的重要资源，谁获取该知识产权谁就有对此类重要自然资源的控制权，就能争取由此源生的未来生物制剂和创新药物的市场。 我国拥有无比丰富的陆生与海洋有毒动物资源，如有毒蛇类40余种，毒蝎15种，芋螺近100种，蜘蛛4000多种，具有特殊资源的优势。此外，我国在动物毒素领域的研究已具备相当好的基础，在蛇毒，蜘蛛毒，蝎毒，芋螺毒素等多方面都取得一批有影响的重要研究成果，积极发展动物毒素组学的研究，将有可能使我国在此领域迅速进入世界科学前列。一 蜘蛛毒概述 天然生物神经毒素的研究对神经生物学，药理学的研究与发展具有非常重要的意义，一些已探明结构与作用机制的神经毒素已成为研究离子通道，神经递质，受体，神经突触传递等神经生物学与神经药理学很重要基础理论问题的不可替代的工具试剂。蜘蛛毒是天然生物神经毒素的一个新的重要来源。 至今为止，已有20多种蜘蛛神经毒素已探明了化学结构，依据结构上的特点，可把这些蜘蛛毒素分为两大类，一类是蛋白质与多肽类的神经毒素，另一类是分子量较小的非肽类神经毒质。从目前已探明一级结构的蛋白质与多肽神经毒素（从结构与分子量）上看，除了黑寡妇蜘蛛毒素（α-latrotoxin）是一个分子量很大的蛋白质外其余皆为分子量在10000以下的多肽。按氨基酸残基的数目又可分为两组，一组为短链的神经毒素，含有33-40个氨基酸残基，另一组为长链神经毒素，含有62-77个氨基酸残基。但从生理活性来看，情况比较复杂，同在长链组的毒素或同在短链组的毒素，有的在性质上相差甚远。不同种属蜘蛛的毒素在一级结构上同源性均很小，特别在生理性质上呈现比较复杂的状况。在长链毒素中或在短链毒素中，均有对昆虫或对哺乳动物选择性的神经毒素，也均有突触前或突触后的神经毒素。 蜘蛛毒液成分较复杂，主要成分为蛋白质和多肽神经毒素，还含有多胺类神经毒素，细胞毒素，多种酶类，激肽类似物，凝集活性肽和抗菌肽等成分，以及ATP，核苷酸，氨基酸，单胺类等低分子量物质和无机盐等。目前已从蜘蛛毒液中鉴定出钠钾钙等离子通道与受体的配体蛋白与多肽类毒素成分。它们特异地作用于离子通道及受体，起到抑制，拮抗，阻断或激动，兴奋作用。其中一些蜘蛛毒素已在神经生物学，分子药理学和分子毒理学等领域得到广泛应用，成为新型的工具试剂；另一些或有望成为应用于临床的新型药物，也有望在农田害虫防治上得到应用。虎纹捕鸟蛛Ornithoctonus huwena （1）对其粗毒进行生物学活性分析发现其中含有多种能使小鼠呼吸迅速麻痹致死的神经毒活性成分，以及多种酶类和其他小分子物质。该粗毒对小鼠和蜚蠊的LD50分别为1.16mg/kg 和300μg/kg。该粗毒具有透明质酸酶，碱性磷酸酶，蛋白水解酶和脱氧核糖核酸酶活性。通过电生理实验，发现该粗毒含有阻断蟾蜍神经肌肉接头传递的毒素，并观察到当小鼠接受腹腔注射致死剂量（5mg/kg）粗毒后，便迅速出现呼吸麻痹。 粗毒对蟾蜍坐骨神经肌肉标本有阻遏作用，阻遏作用发生在神经肌肉接头，且不改变神经干动作电位，不影响肌肉对直接刺激的反应，阻断后肌肉对间接强直刺激仍可发生强直收缩。粗毒可对抗箭毒的阻断作用。粗毒中含有拟胆碱组分，此组分可能通过后膜去极化阻断神经肌肉接头。 （2）Huwentoxin-I（HWTX-I）毒素：HWTX-I是一种小分子量的多肽类神经毒素，它在虎纹捕鸟蛛粗毒中约占40%，分子量为：3750Da，等电点为：8.95，由33个氨基酸残基组成，其中包括6个赖氨酸残基，有三对二硫键。该毒素能可逆地阻断小鼠膈神经-膈肌的神经传导，作用位点在突触前膜，是一种突触前的神经毒素。膜片钳实验表明其为一种N型的Ca2+离子通道阻断剂。其一级结构与蛋白质顺序库中目前已知的多肽类神经毒素比较，同源性很小。该毒素经腹腔和颅内注射对小鼠的半致死量分别为0.70mg/kg和9.4μ