含朱砂中药成方制剂安全性问题的探讨.docVIP

含朱砂中药成方制剂安全性问题的探讨含朱砂中药成方制剂安全性问题的探讨金伟军,周阳海,张志东(暨南大学附属第一医院,广东广州510630)摘要:本文就汞和甲基汞,朱砂以及含朱砂的成方制剂的毒性和安全性进行回顾,认为含朱砂的中药制剂特别是用于儿科的制剂的安全性应得到必要的重视,并建议以一种或几种成方制剂为例,进行全方和简化方(不含朱砂)的毒性试验,药效学试验等研究,比较全方和简化方之间的差异,重新评价朱砂在成方制剂中的毒性和应用价值.关键词:汞;朱砂;安全性中图分类号:R282.7文献标识码:A文章编号:1673—4610(2008)03—0056—03汞的毒性特别是对神经系统的危害已众所周知,以硫化汞为主要成分的朱砂的毒性也已引起人们的高度警惕和重视.但目前仍有大量的中药成方制剂含有朱砂,这些制剂多以经典方为主,而且有相当数量的儿科制剂,由于历史原因,这些制剂的基础研究非常薄弱.朱砂在这些成方制剂中是否必不可少?潜在的毒性有多大?值得人们关注.1汞和甲基汞的毒性汞是当今公认的对环境及生物有害的重金属元素,1950年代发生在日本水俣湾的由于食用被甲基汞污染的鱼引起的汞中毒就是最为典型的事例.大量的流行病学调查和动物实验结果均证实甲基汞具有极强的致畸作用,胚胎发育毒性,神经毒性,肾脏毒性等[z-31.最近有科学家提出了zero—tolerance(零容忍)的观点[41,即一个汞原子也会对机体产生影响,由此提出了低剂量汞暴露对健康影响的评价问题.甲基汞吸收率达100%,人致死剂量为1000mg,中毒剂量为100mg.硫化汞的神经毒性约为甲基汞的千分之一I5J,但由于汞的排泄很慢,在脑中T为240d,其他组织中70d,在体内易蓄积.无机汞人体吸收率约为5%,硫化汞在厌氧,pH为7,37℃的暗环境中与带有甲基的物质相遇能生成甲基汞.人体肠道正具备这一条件,在人体肠道内富含甲烷fCH4),CH释放一个H十,转变成甲基(CH._),少量硫化汞在肠道中被转化成甲基汞.因此,含有朱砂的中药成方制剂,进入人体肠道内反应生成甲基汞是不可避免的[61.2朱砂2.1《中国药典》朱砂收载的情况朱砂(Cinnabaris)为硫化物类矿物辰砂族辰砂,《中国药典》规定含硫化汞不得少于96.0%,具有清心镇惊,安神解毒的功效.用于心悸易惊,失眠多梦,癫痫发狂,小儿惊风,视物昏花,口疮,喉痹,疮疡肿毒等.朱砂在临床上应用广泛,很多中成药制剂包括许多名方含有朱砂.2005年版《中国药典》收录的含朱砂的成方制剂达46个,占《中国药典》收载制剂的8.1%,如一捻金,安宫牛黄丸,小儿惊风散,局方至宝散等.这46个制剂中,朱砂的含量从0.47%～44.39%不等,按其用法用量,成人日摄入朱砂量为14.1,-493.2mg.更有甚者,用于风热感冒的小儿金丹片和用于小儿惊风的小儿惊风散,周岁小儿的日摄入朱砂量分别达315.0mg和350.2mg,相当于成人摄入1575Dmg和1751.0mg.在含朱砂的制剂中,有23个在功能与主治或用法与用量中明确可用于小儿,如一捻金,七珍丸,小儿惊风散,小儿百寿丸,小儿至宝丸,紫雪等,其余未明确小儿慎用或禁用.随着对朱砂毒性认识的加深,以及由于近年来国际上对含重金属中成药的出口限制,我国药政管理部门也对朱砂的毒性相当重视.《中国药典》从1995年版起,将朱砂日用剂量由1977,1985,1990年版的每天0.3～1.5g大幅下调至0.1—0.5g,目的是为了减作者简介:金伟军(1966一),男,大学本科,副主任药师,从事医院药学及新药研发工作56o2~18年第1R卷第瑚?少朱砂用药的危害.2.2古代对朱砂的认识古代医家对朱砂毒性的认识有一个质的变化过程.最初,《神农本草经》将朱砂列为上品,《名医别录》,《证类本草》,《本草经解》,《本草纲目》等也认为朱砂无毒.但均指出朱砂能化为汞.此外,朱砂久服可引起神经毒性也早在清代就有认识.《本草备要》称朱砂多服令人痴呆,《本草从新》认为独用多用,令人呆闷.可见,随历史的进展和中医药学的发展,古人不仅认识到了朱砂的毒性,同时还掌握了朱砂毒性增强的大致规律.2.3现代对朱砂的认识朱砂(硫化汞)的溶解度极小,为1.4x10-~异,L.小鼠单次灌胃给予朱砂粉,即使剂量较大时,也不出现明显的急性毒性反应.但反复给药会造成蓄积毒性.尽管朱砂溶解度极小,动物灌胃朱砂后,血液和尿液中的汞浓度显着增高,说明朱砂中的少量汞可经胃肠道吸收[81.小鼠灌胃给予朱砂9.5g,l(g,连续给药10～30d,其血,肝,肾均有汞蓄积,心,肝,肾等脏器也出现不同程度的病理学改变,随给药时间的延长,病变加重I91.大鼠灌胃给予朱砂1g/kg和2g,l(g,每日1次,连续6周,动物出现体重下降,少动,反应迟钝,肾缺血,肝脏肿大等症状;谷丙转氨